2020版：老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識(全文)

2020版：老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識（全文）支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）作為一種常見的慢性氣道疾病，不僅嚴重影響患者的身心健康，也給家庭和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。受全球工業(yè)化和城市化進程加快、環(huán)境污染以及氣候和生態(tài)環(huán)境變化等因素的影響，哮喘發(fā)病率和患病率呈增長趨勢，據估計目前全球約有3億例哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"1]。長期以來，哮喘一直被認為是一種青少年多發(fā)的疾病。一項在美國的研究發(fā)現，老年人哮喘發(fā)病率并不低于年輕人[\t"/CN112137202038/_blank"2]，并且在診斷和治療上存在著很大的不足[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"4]。隨著人口老齡化的加劇，老年患者的數量必然增長。盡管老年人哮喘具有與年輕哮喘患者相似的臨床表現，但由于老年患者器官開始退化，免疫功能和生理機能下降，多合并其他疾病，老年人哮喘的發(fā)病率和死亡率均顯著高于青壯年[\t"/CN112137202038/_blank"5]，哮喘管理更為復雜[\t"/CN112137202038/_blank"6]。因而，需要建立適合老年人哮喘患者的臨床診療方案。目前關于老年人哮喘的研究和文獻資料較少。但在近3~5年間，隨著認知和關注程度的提高，已有一些初步的研究資料，將有助于描繪出老年人哮喘的臨床特征，并提出相應診療建議。因此，本共識基于目前的循證證據結合臨床診療經驗，旨在為相關領域專家和同道提供指導和參考性文件，以適應當今老年人哮喘防治工作的需要。一、定義哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有一定的異質性，主要特征為氣道反應性增高。臨床表現為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，同時伴有可變的氣流受限[\t"/CN112137202038/_blank"1]。老年人哮喘特指65歲及以上的哮喘患者，與美國胸科學會等國外學會定義是一致的[\t"/CN112137202038/_blank"7,\t"/CN112137202038/_blank"8]。二、流行病學及疾病負擔國外流行病學資料顯示，65歲以上老年人哮喘的患病率為4%~15%[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"9,\t"/CN112137202038/_blank"10,\t"/CN112137202038/_blank"11]。2010至2012年我國哮喘患病及發(fā)病危險因素的流行病學調查（CARE）研究數據表明，>14歲人群哮喘總體患病率為1.24%，患病率隨年齡增長而增加，61~70歲人群哮喘患病率為2.26%，≥71歲人群患病率為3.10%[\t"/CN112137202038/_blank"12]。北京地區(qū)哮喘患病率及流行病學分布特點與之相似，≥71歲人群患病率最高[\t"/CN112137202038/_blank"13]。2012至2015年中國成人肺部健康研究（CPH研究）數據表明，我國≥20歲人群哮喘患病率為4.2%，且哮喘患病率亦隨年齡增長而不斷增加，60~69歲人群哮喘患病率為6.0%，≥70歲人群患病率達7.4%[\t"/CN112137202038/_blank"14]。與我國的研究數據相似，美國疾病預防控制中心（CDC）發(fā)布的哮喘監(jiān)測數據顯示，美國哮喘患病率以每年1.5%比例增長，其中≥65歲老年人哮喘患病率增加最多，從2001年的6.0%增至2010年的8.1%[\t"/CN112137202038/_blank"8,\t"/CN112137202038/_blank"15]。盡管老年人哮喘已引起重視，但常存在診斷不足，導致老年人哮喘患病率仍可能被低估[\t"/CN112137202038/_blank"16,\t"/CN112137202038/_blank"17,\t"/CN112137202038/_blank"18,\t"/CN112137202038/_blank"19]。隨著人口預期壽命的增加，預計到2050年，全世界≥65歲人口數量將增加近3倍，高達15億[\t"/CN112137202038/_blank"20]，老年人哮喘患者的數量也將顯著增加。與其他年齡段患者相比，老年人哮喘還具有臨床癥狀不典型，合并癥多，患者對疾病認知、自我管理水平和哮喘控制水平差等特點，導致重癥哮喘的比例及死亡率較高[\t"/CN112137202038/_blank"12,\t"/CN112137202038/_blank"13,\t"/CN112137202038/_blank"14,\t"/CN112137202038/_blank"15,\t"/CN112137202038/_blank"21]。由于老年人哮喘診斷不足，確診后往往未能接受最佳治療方案，呼吸道癥狀及合并癥較多而管理不足，同時由于嚴重頻繁的急性加重風險，導致頻繁住院或急診就診，均顯著增加了老年人哮喘患者的直接醫(yī)療費用[\t"/CN112137202038/_blank"22]。此外，老年人哮喘患者病情控制不佳，其家庭成員需要花費更多的時間及經濟成本來照顧患者，間接成本亦不容小覷。三、年齡對肺結構、功能以及免疫功能和氣道炎癥的影響（一）肺結構和功能老化隨年齡增長，肺泡擴大、肺泡管擴張，肺泡間隔均勻增厚[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"27]。肺泡增大會降低肺泡表面張力，減小彈性回縮力。由于外周氣道周圍支撐結構減少，氣道易于塌陷。此外，老年人胸廓的前后徑增大[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"27]，胸壁順應性降低[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]，導致呼吸功增加；由于膈肌低平，肌肉初長度改變，加之衰老和營養(yǎng)不良致肌肉萎縮。因此，老年人呼吸肌力量相對減弱[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"27,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]。第一秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC）逐年下降[\t"/CN112137202038/_blank"30]，但FVC下降一般發(fā)生較晚，年下降幅度也相對較低，因此FEV1/FVC比值多數人會下降[\t"/CN112137202038/_blank"25]。呼氣流量-容積曲線呈現呼氣環(huán)阻力增加的特征[\t"/CN112137202038/_blank"31]。而且隨著年齡增長，功能殘氣量、殘氣容積（RV）增加，導致肺活量減小，彌散功能也因此降低。由于肺泡擴張，肺泡死腔增大，周圍氣道又易于塌陷等原因，容易出現通氣-血流比例失衡[\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"31]。此外，年齡增長所導致的一些幾何因素變化（比如膈肌彎曲度下降、胸廓畸形等）和β-腎上腺素能受體功能減退可能增加支氣管平滑肌對收縮劑的反應強度，從而引發(fā)氣道反應性增高[\t"/CN112137202038/_blank"32]。（二）免疫功能與氣道炎癥的老齡化改變針對吸入抗原，肺臟具有復雜的免疫反應，包括固有免疫反應和獲得性免疫反應。多數學者認為，隨著年齡的增長，固有免疫方面表現為Toll樣受體和其下游信號分子如P36和P38表達下調，同時伴有肺實質中性粒細胞滯留、數量增多，但釋放超氧化物的能力減弱。研究還發(fā)現，老年人的單核細胞在接受脂多糖（LPS）刺激后釋放活性氧簇（ROS）和活性氮中間體（RNI）減少，提示致炎型M1巨噬細胞功能減弱，從而弱化了輔助性T細胞1（Th1）功能。上述變化除對機體的防御功能產生影響外，可能促進了輔助性T細胞2（Th2）優(yōu)勢偏移的發(fā)生。在獲得性免疫方面，對老齡小鼠的研究表明，樹突狀細胞（DC）遷移和歸巢能力降低。老年人胸腺被脂肪組織完全取代，使之喪失了生成初始型T淋巴細胞的功能，從而記憶型T細胞數量較初始型T淋巴細胞數量增多。此外，B細胞產生抗體的能力也下降。這些免疫學改變可能影響老年人哮喘的嚴重程度或晚發(fā)型哮喘的發(fā)生。隨著年齡的增長會出現"炎癥衰老"現象，表現為固有免疫的基礎性活化，組織和循環(huán)中白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高。這些細胞因子的增多會對肺的精細結構和彈性產生破壞作用。然而在免疫危險因子存在的情況下，上述細胞因子和γ干擾素（IFN-γ）、氮氧化物、單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-1α釋放減少，這一現象稱之為"免疫衰老"。有資料表明，隨著年齡的增長對損傷因子的瞬間反應出現漂移，以致初期的"免疫衰老"成為一種被延長的免疫反應和慢性炎癥。有證據提示，上皮細胞源性細胞因子隨年齡增加而逐漸減少，這對老年人哮喘的臨床表型和嚴重程度產生影響[\t"/CN112137202038/_blank"33]。盡管嗜酸性粒細胞在老年人哮喘的發(fā)生、發(fā)展中仍占重要地位，其數量與氣道高反應性也密切相關，然而，老年人哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞對IL-5刺激的脫顆粒反應明顯低于年輕人，其超氧化物也呈下降趨勢[\t"/CN112137202038/_blank"34]。與年齡相關的嗜酸性粒細胞改變雖然存在，但其與老年人哮喘表型的關系尚不明確。中性粒細胞在介導哮喘氣道炎癥反應中起重要作用，在老年人中重度哮喘、晚發(fā)型哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)時所占比例較高，老年人哮喘患者痰液內中性粒細胞及其相關因子均高于年輕患者[\t"/CN112137202038/_blank"35,\t"/CN112137202038/_blank"36]。這一現象可能與老年患者對糖皮質激素敏感性降低有關。年齡增長與免疫和氣道炎癥的關系如\t"/CN112137202038/_blank"圖1。圖1年齡增長與免疫和氣道炎癥關系四、臨床表現特點和臨床表型（一）臨床表現特點老年人哮喘患者常有喘息、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等癥狀，尤其是咳嗽及喘息頻率顯著高于年輕人群[\t"/CN112137202038/_blank"37]。與其他年齡段哮喘患者相比，老年人哮喘患者具有以下臨床特點：1．合并癥多：老年人哮喘患者多伴有心血管疾病、消化道疾病和神經精神性疾病等，也容易合并慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺、COPD）。約超過半數的老年人哮喘患者可同時患有兩種或兩種以上疾病[\t"/CN112137202038/_blank"38]。2．病情嚴重：老年人哮喘患者傾向于常年發(fā)病且病情較重，自行緩解者較少，常需要急診或住院治療。有證據顯示，病程長的老年人哮喘患者更易發(fā)生急性加重[\t"/CN112137202038/_blank"39]。由于老年患者全身及呼吸系統(tǒng)功能減退，加之呼吸中樞對缺氧和高二氧化碳反應降低致使患者對疾病的嚴重程度感知不足，一旦發(fā)病容易引起重癥哮喘甚至呼吸衰竭的發(fā)生。（二）臨床表型表型是個體潛在遺傳的外在表現，作為一種描述哮喘患者特征的方法已被廣泛接受，包括臨床、生理、炎癥和分子特征[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"41,\t"/CN112137202038/_blank"42]。多數學者將哮喘分為以下常見表型：過敏性哮喘、非過敏性哮喘、晚發(fā)性哮喘、伴固定氣流受限性哮喘和肥胖性哮喘。目前針對老年人哮喘的臨床表型研究相對較少，基于有限證據大致可區(qū)分為以下幾種：1．根據哮喘發(fā)病時間：分為晚發(fā)型哮喘（late-onsetasthma，LOA）[\t"/CN112137202038/_blank"40]和長期哮喘（long-standingasthma，LSA）（始于兒童時期的哮喘）[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"43]。LSA常與過敏性誘因相關；LOA則具有明顯的異質性，重癥哮喘多見，其病因或誘因、潛在炎癥機制以及對吸入性糖皮質激素（ICS）的治療反應均與LSA不同。2．根據患者臨床特征：分為哮喘占優(yōu)勢型（asthma-predominant，AP）和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（asthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlap，ACO）。后者又可細分為合并、不合并肺氣腫（with/withoutemphysema）[\t"/CN112137202038/_blank"44]。值得注意的是，ACO在老年人哮喘中相對多見，因此部分學者也將其視為老年人哮喘的一種特殊臨床表型。但由于ACO的定義、診斷標準尚不夠明確，臨床鑒別具有一定難度[\t"/CN112137202038/_blank"45,\t"/CN112137202038/_blank"46]?？傊?，老年人哮喘的表型特征尚不明確。根據不同的評估方法，可以將老年人哮喘表型進行不同的分類。長期隨訪過程中，患者從一種表型轉向另一種表型也并不少見[\t"/CN112137202038/_blank"47,\t"/CN112137202038/_blank"48,\t"/CN112137202038/_blank"49]。五、診斷和鑒別診斷（一）診斷標準哮喘的診斷標準仍然按照我國《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[\t"/CN112137202038/_blank"50]，主要有：（1）典型的反復發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等哮喘的臨床癥狀和發(fā)作時雙肺可聞及哮鳴音的體征；（2）可變的氣流受限的客觀檢查依據?！?5歲患者只要符合上述癥狀和體征，同時具備可變的氣流受限的檢查依據，并除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽，即可以診斷為老年人哮喘。老年人哮喘的診斷應根據患者的病史、癥狀、肺功能檢查、血或痰液嗜酸性細胞檢查、血清免疫球蛋白E（IgE）測定、過敏原檢測、呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，FeNO）測定等綜合判斷。老年人由于做肺功能檢查會受到限制或影響，檢查結果的可靠性也較差，有的老年人甚至無法完成肺功能檢查，對臨床診斷老年人哮喘會帶來困難。（二）鑒別診斷對老年患者進行哮喘診斷時，應注意與下列疾病鑒別診斷，如聲帶功能異常、慢阻肺、間質性肺病、職業(yè)性肺病、心臟病、胸部腫瘤等。老年人出現喘息、呼吸困難和咳嗽癥狀，較常見的是由左心室功能衰竭引起的肺水腫所致，以往稱為心源性哮喘，要仔細詢問患者病史，并進行詳細的體格檢查，結合心電圖、X線胸片等檢查，有助于診斷。此外，檢測血漿B型鈉尿肽（BNP）和超聲心動圖評估心臟功能有助于診斷心功能不全。慢阻肺患者有喘息、氣急、咳嗽等癥狀，癥狀特點是呈慢性進行性，活動后加重，冬春季節(jié)加重等。也有一些患者具有慢阻肺和哮喘的共同特點，稱之為ACO。有關ACO的診斷在本文中另作敘述。六、合并癥（一）常見的合并癥與其他年齡段哮喘患者相比，老年人哮喘患者合并癥更多見。常見合并癥包括[\t"/CN112137202038/_blank"37]：慢阻肺、慢性支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、肺動脈高壓、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、肥胖癥、甲狀腺功能減退、血脂異常、惡性腫瘤、抑郁焦慮等。（二）合并癥對疾病和治療的影響合并癥影響哮喘嚴重程度和和患者生命質量[\t"/CN112137202038/_blank"51]，老年患者尤為明顯[\t"/CN112137202038/_blank"52]。此外，老年患者伴有一些年齡相關的合并癥[\t"/CN112137202038/_blank"18]，會對臨床結局造成不利影響。1．支氣管擴張癥的患病率隨著年齡的增長而增加[\t"/CN112137202038/_blank"53]，與哮喘共同存在時會加重哮喘嚴重程度[\t"/CN112137202038/_blank"54]、增加住院和慢性呼吸衰竭的風險[\t"/CN112137202038/_blank"55]。2．肥胖在老年人中較常見，往往與哮喘控制不佳和急性加重有關[\t"/CN112137202038/_blank"56]。3．胃食管反流病隨著年齡的增長而增加[\t"/CN112137202038/_blank"57]，可能與年齡相關的食管下括約肌張力降低有關，可能導致哮喘加重[\t"/CN112137202038/_blank"58]。4．認知障礙和情緒變化[抑郁和（或）焦慮]在老年患者中很常見，不僅降低了患者的生命質量，而且降低了哮喘治療的依從性[\t"/CN112137202038/_blank"59,\t"/CN112137202038/_blank"60]。5．睡眠障礙在老年人哮喘患者中更為普遍，并且與低生命質量相關[\t"/CN112137202038/_blank"61,\t"/CN112137202038/_blank"62]。上述合并癥可通過改變哮喘藥物的藥代動力學和藥效學，影響哮喘的治療效果。此外，治療過程中還應注意伴隨的非呼吸疾病藥物，其可能影響呼吸藥物療效[\t"/CN112137202038/_blank"63]。七、ACOACO既是老年人哮喘的特殊表型，也是一種老年人哮喘合并癥，考慮其在老年患者中的普遍性及重要的臨床意義，故單獨闡述。（一）定義和流行病學GINA2019[\t"/CN112137202038/_blank"1]對ACO描述為部分老年患者具有哮喘和慢阻肺的特征，并存在持續(xù)性氣流受限（使用支氣管舒張劑后，氣流受限不完全可逆）。ACO并不是一種病名，是臨床上對同時具有哮喘和慢阻肺特征的一種描述性用語，其包含了不同的臨床表型和不同的發(fā)病機制。ACO的患病率約為15%~20%[\t"/CN112137202038/_blank"1]。（二）臨床特征與診斷目前ACO尚無可普遍接受的診斷標準，可根據主要臨床特征的情況進行分析，考慮ACO診斷（\t"/CN112137202038/_blank"表1，\t"/CN112137202038/_blank"表2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。為了加強對ACO的認識，給臨床醫(yī)師（尤其是基層醫(yī)師）提供參考，本共識依據現有循證醫(yī)學證據、國內外指南文件和專家組的意見，認為符合如下標準的老年患者需考慮ACO診斷。表1哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重疊主要臨床特征表2哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重疊（ACO）主要肺功能特征1．已診斷慢阻肺的患者，如存在可逆的氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1改善率>12%，且絕對值增加>200ml）、FeNO增高、誘導痰嗜酸性粒細胞增高、既往有哮喘病史，需考慮ACO診斷[\t"/CN112137202038/_blank"64,\t"/CN112137202038/_blank"65]。2017年西班牙慢阻肺管理指南（GesEPOC）和西班牙哮喘管理指南（GEMA）提出：慢阻肺患者同時滿足指南規(guī)定的哮喘的診斷標準，或臨床癥狀符合哮喘特征，如支氣管舒張試驗強陽性[FEV1增加>400ml，且改善率>15%，和（或）外周血嗜酸性粒細胞>300/mm3]，即可診斷為ACO[\t"/CN112137202038/_blank"66]。2．已診斷哮喘的患者，經過3~6個月規(guī)范治療后，仍然存在持續(xù)氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%），存在有害氣體或物質暴露史（吸煙或既往吸煙≥10包年），可考慮ACO診斷[\t"/CN112137202038/_blank"64]。（三）ACO治療1．避免危險因素接觸和暴露，包括戒煙。2．ICS/長效β2受體激動劑（LABA）為首選藥物治療。ACO常表現為較明顯的支氣管嗜酸性粒細胞炎癥，ICS/LABA能夠改善肺功能和呼吸道癥狀，減少急性加重次數[\t"/CN112137202038/_blank"67]。對ACO的藥物治療循證醫(yī)學證據有限。ICS/LABA對ACO患者的FEV1改善效果比單純的慢阻肺患者更好，尤其在輕度到中度氣流受限患者中作用更為明顯[\t"/CN112137202038/_blank"68]。使用ICS/LABA治療，住院和死亡的風險較單獨使用LABA治療明顯低[\t"/CN112137202038/_blank"69]。3．重癥ACO患者可考慮ICS/LABA/長效抗膽堿藥物（LAMA）三聯治療[\t"/CN112137202038/_blank"70]。ACO患者在使用ICS/LABA基礎上加用噻托溴銨，可以明顯減少對按需緩解藥物的需求，肺功能和癥狀也可以得到明顯的改善[\t"/CN112137202038/_blank"71]。4．定期隨訪，評估治療反應。與哮喘類似，在ACO患者中嘗試減少ICS劑量，直至最小有效劑量，但不建議撤除ICS[\t"/CN112137202038/_blank"72]。對ACO的認識仍然處于初步階段。針對性證據的缺乏是主要限制因素。大多數關于哮喘或慢阻肺臨床研究所涉及的入組患者有特定的納入和排除標準，ACO患者往往被排除在研究之外。八、藥物治療現有哮喘國內外指南明確建議對哮喘患者進行個體化治療，而老年人群存在一些重要的與年齡相關的病理生理學和免疫學變化，使哮喘的臨床表現、診斷和治療復雜化。因此，老年人哮喘更需要明確針對潛在病理生理學的特點探索最佳治療方案。此外，老年患者應用哮喘常用治療藥物時，還需考慮高齡常伴隨的肝腎功能減退可能影響藥物代謝動力學，因而在藥物使用過程中可能有更多的注意事項。目前已有研究針對老年人哮喘的藥物療效和安全性進行評估，基于現有證據和廣泛人群的藥物指南，就老年人哮喘的藥物治療給出初步的建議，而且未來新證據的出現將會促進老年人哮喘的藥物治療方案更加完善。（一）慢性持續(xù)期治療老年人哮喘的慢性持續(xù)期治療藥物主要是控制藥物，即需要每天使用，并長時間維持應用的藥物，主要通過其抗炎作用使哮喘患者維持在臨床控制狀態(tài)。由于老年人多存在認知功能受損，健忘等特點，這些特點均能影響老年人哮喘患者治療的依從性和對吸入技術的掌握程度等。美國一項老年人哮喘患者的隊列研究顯示，61.8%的患者沒有堅持使用哮喘控制藥物，47.6%的患者沒有掌握正確的干粉吸入器（DPI）吸入技術，62.4%的患者沒有掌握正確的手撳式定量吸入器（MDI）吸入技術[\t"/CN112137202038/_blank"73]。因此，老年哮喘患者慢性持續(xù)期治療需要全面考慮藥物的療效及依從性。主要推薦的藥物包括：1．糖皮質激素：糖皮質激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物。慢性持續(xù)期哮喘主要通過吸入和口服途徑給藥，吸入給藥為老年患者首選給藥途徑。對于ICS/LABA仍不能控制的慢性持續(xù)性哮喘和激素依賴型哮喘，可以疊加小劑量口服激素維持治療，但關于口服激素維持治療的療程尚缺乏臨床研究證據。ICS可以有效地控制老年人哮喘患者的氣道炎癥，顯著改善肺功能和哮喘控制，降低住院率和死亡率[\t"/CN112137202038/_blank"74]。由于老年患者對藥物反應較差，ICS使用劑量往往不足[\t"/CN112137202038/_blank"75]。霧化吸入糖皮質激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松。2．β2受體激動劑：可分為短效β2受體激動劑（SABA，維持時間4~6h）和LABA（維持時間10~12h）。SABA常用藥物如沙丁胺醇和特布他林，可以通過吸入方式按需使用，不宜長期、單一、過量應用，而口服和注射給藥方式不良反應明顯。LABA又分為快速起效（例如，福莫特羅）和緩慢起效（例如，沙美特羅）兩型，福莫特羅因起效快，可作為緩解藥物按需使用。通常在吸入ICS的基礎上聯合使用LABA。長期單獨使用LABA有增加老年人哮喘患者死亡的風險，不推薦作為臨床一線藥物單獨使用[\t"/CN112137202038/_blank"76]。ICS/LABA復合制劑：ICS和LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效，并可增加患者的依從性，減少激素負荷，尤其適合于中重度持續(xù)哮喘患者的長期治療[\t"/CN112137202038/_blank"77]。3．抗膽堿藥物：分為短效抗膽堿藥物（SAMA，如異丙托溴銨）和LAMA（如噻托溴銨、格隆溴銨、烏美溴銨）兩種，均具有一定的支氣管舒張作用，對老年患者具有良好的耐受性，但效果弱于β2受體激動劑。該藥物用于老年人哮喘患者，主要不良反應為口干、視力模糊，還可能誘發(fā)尿潴留、便秘和青光眼等。目前，一些新型LAMA也并未更好地改善這些藥物的安全性問題，因此僅推薦LAMA作為中高劑量ICS/LABA不能控制癥狀的老年人哮喘患者的輔助治療藥物。ICS/LABA/LAMA三聯制劑：與LAMA、ICS/LABA或LAMA/LABA相比，三聯制劑可以顯著降低慢阻肺患者病情惡化的風險，改善患者肺功能和健康狀況[\t"/CN112137202038/_blank"78]，可作為重癥哮喘患者和ACO患者的治療選擇。老年人哮喘患者合并慢阻肺較常見，目前該類藥物針對ACO患者的療效正在研究中。4．白三烯受體拮抗劑（LTRA）：服用方便，其抗炎作用不如ICS，GINA2019推薦LTRA作為哮喘治療的二線選擇。5．茶堿：具有舒張支氣管平滑肌及強心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶堿具有一定的抗炎作用。國內有研究結果認為，小劑量茶堿聯合ICS治療哮喘的作用與較高劑量ICS具有同等療效，其對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則比高劑量ICS弱[\t"/CN112137202038/_blank"79]。由于茶堿的治療窗較狹窄，使用過程中需要密切監(jiān)測血漿茶堿濃度，控制其血藥濃度在5~10mg/L[\t"/CN112137202038/_blank"7]。老年人哮喘患者優(yōu)先推薦緩釋茶堿。6．生物靶向治療：目前主要拮抗的靶點包括IgE、IL-4受體、IL-5及其受體?？笽gE抗體主要用于對ICS或ICS/LABA和（或）LAMA治療無反應的老年人哮喘，尤其適用于過敏性哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"80]。IL-4受體拮抗劑主要用于重度嗜酸性粒細胞哮喘或高劑量ICS/LABA沒有控制的哮喘、或需要口服糖皮質激素維持治療的2型哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"81]。IL-5及IL-5受體拮抗劑主要用于重度嗜酸性粒細胞哮喘或高劑量ICS/LABA沒有控制的哮喘患者，可改善患者癥狀、肺功能和生命質量，同時降低口服激素的劑量[\t"/CN112137202038/_blank"82,\t"/CN112137202038/_blank"83,\t"/CN112137202038/_blank"84]。（二）急性發(fā)作期治療老年人哮喘的急性發(fā)作期治療藥物主要是緩解藥物，也稱急救藥物，是當患者出現急性發(fā)作癥狀時按需使用的藥物，主要通過其迅速解除支氣管痙攣從而緩解患者的哮喘癥狀，處理原則與成人一致，但老年患者合并癥較多、病情變化快，需要加強監(jiān)護，及時監(jiān)測和評估治療后反應，主要藥物包括：1．SABA：用作急性癥狀的首選急救藥物。常用藥物如沙丁胺醇和特布他林等。主要通過吸入途徑給藥，院內建議霧化吸入。這類藥物松弛氣道平滑肌作用迅速，通常在數分鐘內起效，療效可維持數小時，且耐受性良好，可降低哮喘患者住院率。由于患者氣道平滑肌β2受體隨年齡增加而減少，對SABA的應答也隨年齡增長而減弱[\t"/CN112137202038/_blank"85]，對藥物的有效性可能會降低[\t"/CN112137202038/_blank"86,\t"/CN112137202038/_blank"87]。此外，β2受體激動劑存在一定心血管事件風險（例如心律失常、心絞痛等），尤其是合并心血管疾病的患者發(fā)生風險更高，并且更加嚴重[\t"/CN112137202038/_blank"88,\t"/CN112137202038/_blank"89,\t"/CN112137202038/_blank"90]。老年人哮喘患者使用過程中需要注意藥物劑量及監(jiān)測血鉀濃度。2．SAMA：異丙托溴銨是目前應用最廣泛的SAMA類藥物。SAMA療效弱于β2受體激動劑，起效也較慢，一般不作為首選緩解藥物。但與SABA不同，老年人哮喘患者對異丙托溴銨的應答不隨年齡增長而減弱[\t"/CN112137202038/_blank"91]，因此對此類藥物應答情況良好。中重度發(fā)作的患者建議在使用SABA的基礎上聯合使用SAMA。3．糖皮質激素：急性哮喘發(fā)作時激素可通過口服、靜脈輸注和霧化吸入給藥。口服激素一般用于中度以上發(fā)作和初始治療效果不好的患者，一般在社區(qū)使用?？诜娔崴晌湛?，且生物利用度高，急性發(fā)作時可首選口服潑尼松（龍）30~50mg或等效的其他口服激素，但需注意藥物副作用。靜脈輸注激素效果更快。聯用霧化吸入激素與支氣管舒張劑，療效優(yōu)于單用支氣管舒張劑。霧化吸入激素的患者耐受性良好，可減少口服激素劑量、減少全身激素的不良反應發(fā)生。大劑量霧化吸入激素可部分替代全身激素。（三）分級治療推薦一旦哮喘診斷明確，應盡早開始規(guī)律地控制藥物治療，根據患者疾病嚴重程度和對治療的反應選擇最佳的治療方案。起始治療方案應按照病情嚴重程度（間歇狀態(tài)、輕度持續(xù)、中度持續(xù)、重度持續(xù)）進行分級，并在治療過程中不斷反復評估哮喘控制水平，根據控制水平的變化調整（升級或降級）治療方案。整個哮喘的治療過程需要對患者進行連續(xù)性的評估，觀察療效并適時調整治療方案（\t"/CN112137202038/_blank"圖2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。圖2哮喘的分級治療哮喘癥狀控制及肺功能維持3個月以上可以考慮降級治療，但如果患者有哮喘急性發(fā)作的高危因素，則不要輕易降級治療。治療降級可以將藥物方案中的ICS逐漸減量。（四）用藥注意事項盡管老年人哮喘藥物治療有相對明確的建議，但考慮到合并癥可能導致哮喘加重或影響治療，混雜的藥物交叉反應，以及藥物存在的不良事件的風險等因素，制定治療方案時，應謹慎評估、權衡風險和獲益給出最終的治療建議。合并癥可改變哮喘藥物的藥代動力學和藥效學，從而影響哮喘的治療效果。腎臟或肝臟疾病會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，有增加藥物副作用的風險[\t"/CN112137202038/_blank"92]。因此臨床治療時應謹慎評估可能的不良反應，選擇合適劑量。治療過程中需要注意藥物相互作用，要特別關注非呼吸系統(tǒng)用藥的影響。例如，患有心血管疾病的老年人使用β受體阻滯劑，或者青光眼患者使用降眼壓滴眼劑，均可誘發(fā)支氣管痙攣；治療高血壓病、充血性心力衰竭、關節(jié)病等合并癥的藥物如阿司匹林、非甾體抗炎藥、膽堿能藥物等也可能會加重哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"93]。對乙酰氨基酚和一些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，如塞來昔布和依托咪昔布，以及一些新型β受體阻滯劑可能是一種更安全的替代品[\t"/CN112137202038/_blank"94,\t"/CN112137202038/_blank"95]。茶堿主要通過肝細胞色素P450酶的CYP1A2代謝，血清茶堿水平可能受肝細胞色素P450酶通路代謝藥物影響；苯妥英鈉、苯巴比妥或利福平等藥可增強P450活性，增加茶堿代謝分解，如同時服用需增加茶堿劑量；而紅霉素、喹諾酮類抗菌藥物、別嘌呤醇、西米替丁和5-脂氧合酶抑制劑齊留通（Zileuton）都會干擾CYP1A2的功能，如同時使用應適當減少茶堿劑量。九、長期管理（一）長期管理的目標通過有效、持續(xù)的管理，可以使哮喘病情得到理想控制。老年人哮喘長期管理的目標是：（1）達到良好的癥狀控制，并維持正?；顒铀?；（2）最大程度減少哮喘發(fā)作、肺功能損害和藥物不良反應的風險[\t"/CN112137202038/_blank"1]。在基于控制水平的哮喘管