臨床藥物過度使用性頭痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療方法等要點

臨床藥物過度使用性頭痛流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療方法等要點

藥物過度使用性頭痛(MOH)作為慢性頭痛的一種常見類型，是指原發(fā)性頭痛病人因過度使用頭痛急性鎮(zhèn)痛藥而出現(xiàn)原有頭痛加重或新的頭痛，一般在停止或減少過度使用的急性鎮(zhèn)痛藥物后，頭痛得以減輕或消失。在國際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)-3(ICHD-3)中，將原發(fā)性頭痛病人每月頭痛發(fā)作的天數(shù)≥15天，且規(guī)律服用過量的急性或癥狀性頭痛治療藥物3個月以上，診斷為MOH；若病人每月頭痛發(fā)作天數(shù)<15天，則根據(jù)國外最新指南及綜述，該病人存在藥物過度使用(MO)。近年來，隨著頭痛?？漆t(yī)師培訓(xùn)的加強(qiáng)及頭痛診療網(wǎng)絡(luò)的建立和不斷完善，MOH的臨床診斷正確率已上升至3.5%，但較偏頭痛、緊張型頭痛等常見頭痛類型仍有較大提升空間。流行病學(xué)MOH年發(fā)病率約為0.072%，年患病率為0.5%～7.6%。2009年的流行病學(xué)入戶調(diào)查顯示，18～65歲人群中的MOH年患病率為0.6%。MOH病人更多見于女性，女性和男性病人比例為3:1，可達(dá)5:1。MOH的患病年齡高峰為45～65歲，兒童進(jìn)入青春期后患病率有所增加。MOH病人占頭痛門診就診病人總量的6.1%～7.4%，而在頭痛專家門診中則可達(dá)30%～50%。MOH病人由多種類型頭痛發(fā)展而來，病人的基礎(chǔ)頭痛病史平均可達(dá)20年之久。9.1%～12.0%的偏頭痛病人、5.7%～11.5%的緊張型頭痛病人，以及40.1%～66.3%的慢性偏頭痛病人可合并MOH。叢集性頭痛、新發(fā)每日持續(xù)性頭痛等其他原發(fā)性頭痛類型也有可能發(fā)展成為MOH。而在已診斷MOH的病人中，偏頭痛為最常見的原發(fā)性頭痛類型，占67.9%～80.0%。發(fā)病機(jī)制1.痛覺信號調(diào)制功能紊亂三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)是頭面部痛覺信號感知和傳遞的解剖和生理基礎(chǔ)。長期應(yīng)用急性鎮(zhèn)痛藥物會引起三叉神經(jīng)傷害性通路的敏化，導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和一氧化氮合酶的合成釋放增加及皮質(zhì)興奮性增加；5-羥色胺依賴的痛覺調(diào)制系統(tǒng)的功能紊亂參與MOH的發(fā)病。與不伴有藥物過度使用的頭痛病人和/或健康對照者相比，MOH病人大腦多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、功能及代謝發(fā)生了改變，包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦、眶額葉皮質(zhì)和腹側(cè)紋狀體等。2.中樞與外周炎癥反應(yīng)腸道多種炎性因子表達(dá)增高，提示腸道屏障功能損壞、滲透性增高，揭示外周炎性反應(yīng)可能參與了MOH的病理機(jī)制。3.遺傳因素在MOH病人中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因型、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因Val66Met、兒茶酚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC6A4的多態(tài)性可能影響MOH病人對感覺刺激的敏感性、藥物過度使用程度及撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。4.行為及心理因素MOH病人多存在對急性鎮(zhèn)痛藥物的依賴行為，這可能與病人對頭痛發(fā)作后果的恐懼、認(rèn)知模式的適應(yīng)不良（如疼痛災(zāi)難化和提前焦慮行為）以及B型人格（如邊緣型和自戀型人格障礙）等相關(guān)，此類行為模式會導(dǎo)致MOH病人出現(xiàn)儀式化的藥物攝入和對藥物的心理依賴。除鎮(zhèn)痛藥物外，MOH病人還可能濫用其他非鎮(zhèn)痛類藥物，如滴眼液、滴鼻液及安眠藥MOH病人的獎賞系統(tǒng)功能連接（包括伏隔核、殼核、尾狀核和島葉等）發(fā)生了顯著變化，這些變化與其他成癮性疾病中的腦區(qū)變化有重疊，提示依賴與成癮機(jī)制可能在MOH的發(fā)生過程中起重要作用。危險因素1.原發(fā)性頭痛類型偏頭痛是最常見的可能發(fā)展為MOH的原發(fā)性頭痛類型，是MOH發(fā)生的強(qiáng)危險因素。2.過度使用的鎮(zhèn)痛藥物類型復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物是最常見的過度使用類型，占所有MOH病人的60.8%～93.0%，其中含咖啡因者最為常見。如去痛片（主要成分為咖啡因、氨基比林、非那西丁和苯巴比妥）、腦清片/頭痛片（主要成分為咖啡因、氨基比林）、復(fù)方對乙酰氨基酚片/散利痛（主要成分為對乙酰氨基酚、咖啡因、異丙安替比林）、EVE（產(chǎn)地：日本，成分為布洛芬、咖啡因、烯丙基異丙基乙酰脲）、阿咖酚散/頭痛粉（主要成分為阿司匹林、對乙酰氨基酚、咖啡因）、復(fù)方阿司匹林片（主要成分為乙酰水楊酸、咖啡因、非那西?。┮约岸喾N抗感冒藥物（多含有對乙酰氨基酚、咖啡因等）。過度使用復(fù)方鎮(zhèn)痛藥、曲普坦類、阿片類及多種鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用的病人比過度使用單一成分鎮(zhèn)痛藥的病人可能更快發(fā)展為MOH。但吉泮類藥物（Gepants、CGRP受體拮抗劑）如瑞美吉泮，長期按需使用后并未增加MOH患病風(fēng)險，還可以降低其他易引發(fā)MOH藥物（如阿片類、巴比妥類等）使用量。3.其他因素年齡、性別、教育水平、伴隨疾病及生活方式也可能影響原發(fā)性頭痛病人發(fā)展成為MOH。年齡<50歲、女性及低教育水平是MOH的危險因素。定期服用鎮(zhèn)靜劑或因其他原因（如腰背痛、關(guān)節(jié)炎等）使用急性鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)作性頭痛病人，也更易發(fā)展為MOH。若患有代謝綜合征（其中肥胖是最重要的因素）、焦慮抑郁等情緒障礙、慢性骨骼肌肉疾病和/或胃腸道疾病等的原發(fā)性頭痛病人，也應(yīng)更加關(guān)注產(chǎn)生MOH的可能。值得注意的是，在患有MOH和其他疾病的病人中，可能難以區(qū)分其他疾病是合并癥還是MOH危險因素。此外，不健康的生活方式，如缺乏體力活動和吸煙的原發(fā)性頭痛病人，其發(fā)展成為MOH風(fēng)險可增加2～3倍?；谖覈F(xiàn)有國情，還面臨著病人健康教育不足、醫(yī)師知曉率較低、診斷正確率不夠的困境，亟須完善相關(guān)診療體系建設(shè)，進(jìn)一步降低MOH的患病和復(fù)發(fā)風(fēng)險。臨床特征1.臨床表現(xiàn)MOH的臨床表現(xiàn)通常取決于原發(fā)性頭痛類型及過度使用的藥物種類。最突出的表現(xiàn)為原發(fā)性頭痛發(fā)作頻率增加，原有頭痛特征逐漸不明顯，如頭痛部位、性質(zhì)、強(qiáng)度等可發(fā)生變化。在偏頭痛病人中，其惡心、嘔吐、畏聲、畏光等伴隨癥狀的程度及發(fā)作頻率也可能發(fā)生改變，先兆癥狀可能消失，從而影響對原發(fā)性頭痛的診斷。但某些偏頭痛的特征可能保留，如月經(jīng)期加重、明確的誘發(fā)因素、偏側(cè)頭痛等。臨床上還需要區(qū)別MO和MOH。有些偏頭痛病人存在過度使用鎮(zhèn)痛藥物治療頭痛，如每月服用曲普坦類藥物10天或更多，并且持續(xù)多年，但其頭痛頻率沒有因為過度使用鎮(zhèn)痛藥物而增加，沒有發(fā)展成為慢性偏頭痛，即存在MO，但未達(dá)到MOH；還有一些患有癌性疼痛、關(guān)節(jié)疼痛的病人因鎮(zhèn)痛需求強(qiáng)烈，存在MO的情況，但并未增加其發(fā)生慢性頭痛的風(fēng)險，未出現(xiàn)MOH。2.與其他疾病共患即使在大多數(shù)情況下使用鎮(zhèn)痛藥物并未對緩解頭痛產(chǎn)生顯著療效，仍有高達(dá)65%的MOH病人需要每日服用鎮(zhèn)痛藥物，表現(xiàn)出對鎮(zhèn)痛藥物的依賴行為。此外，部分MOH病人還合并乏力、易激惹、注意力及記憶減退等癥狀。其中合并情緒障礙最為常見，如焦慮、抑郁、淡漠及恐懼等。MOH病人以緊張型頭痛為主要類型時其精神障礙的共病率最高。合并情緒障礙的偏頭痛病人更容易并發(fā)MOH。睡眠障礙也是MOH病人常見的共病，其共病率明顯高于慢性偏頭痛病人。MOH病人甲狀腺功能減退、消化道出血和/或消化性十二指腸潰瘍發(fā)生率均增高，這些均可能與鎮(zhèn)痛藥物的過度使用相關(guān)。MOH可能是女性偏頭痛病人合并代謝綜合征的危險因素，并與腹型肥胖和高血壓相關(guān)。診斷原則及標(biāo)準(zhǔn)1.診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變過程1988年發(fā)表的ICHD-1診斷標(biāo)準(zhǔn)提出“因長期使用或接觸藥物而引起的頭痛”概念，強(qiáng)調(diào)只有過度使用的急性鎮(zhèn)痛藥物撤藥后頭痛緩解，才可做出診斷。2004年的ICHD-2診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確了MOH的概念，強(qiáng)調(diào)“過度使用”是指急性鎮(zhèn)痛藥物的使用既要頻繁又要有規(guī)律（即每周≥2天，病程超過3個月），但沒有每日劑量的具體要求，仍然要求在停止過度用藥后2個月內(nèi)頭痛有所改善（頭痛緩解或恢復(fù)到以前的模式），才能明確診斷為MOH。此外，在ICHD-2中，還根據(jù)過度使用藥物種類的不同進(jìn)行了診斷細(xì)化。2018年的ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)中，對于MOH的診斷不再強(qiáng)調(diào)撤藥后頭痛的改善，刪除了“可能的MOH”診斷，并增加了“緣于未經(jīng)證實的多重藥物種類的藥物過度使用性頭痛”的診斷亞類。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)及原則表2

MOH最新版診斷標(biāo)準(zhǔn)2.1診斷原則（1）明確病人原發(fā)性頭痛類型當(dāng)原發(fā)性頭痛病人因過度使用藥物導(dǎo)致發(fā)生新的頭痛類型或使原來的頭痛癥狀加重，進(jìn)而滿足8.2藥物過度使用性頭痛（或其亞分類）的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需同時診斷MOH和其之前就存在的原發(fā)性頭痛類型。（2）明確病人是否達(dá)到MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷MOH時，需注意病人的頭痛天數(shù)是否達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。有些病人有可能存在MO，但每月頭痛天數(shù)未達(dá)到MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)（≥15天）。此時MO應(yīng)當(dāng)單獨(dú)診斷。（3）明確病人具體過度使用的藥物類型根據(jù)病人過度使用藥物的不同，MOH診斷細(xì)分為8個亞型，分別為：①麥角胺過度使用性頭痛；②曲普坦過度使用性頭痛；③非阿片類鎮(zhèn)痛藥過度使用性頭痛：該診斷又細(xì)分為：8.2.3.1撲熱息痛（對乙酰氨基酚）過度使用性頭痛、8.2.3.2非甾體抗炎藥(NSAIDs)過度使用性頭痛及8.2.3.3其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)過度使用性頭痛；④阿片類藥物過度使用性頭痛；⑤復(fù)方鎮(zhèn)痛藥過度使用性頭痛，此處復(fù)方鎮(zhèn)痛藥是指由至少兩種鎮(zhèn)痛藥或其輔助藥組成的鎮(zhèn)痛藥；⑥緣于多重并非單一種類藥物的藥物過度使用性頭痛；⑦緣于未經(jīng)證實的多重藥物種類的藥物過度使用性頭痛；⑧緣于其他藥物的藥物過度使用性頭痛。病人根據(jù)其過度使用的藥物種類及情況，可能會被同時診斷為一種或多種MOH亞型。需要注意的是，有些病人同時服用多種頭痛治療藥物，即使每一種藥物都沒有達(dá)到過量的情況下，也可能存在整體的藥物過量。如果病人不能準(zhǔn)確回憶過度使用的藥物名稱和次數(shù)時，需診斷為8.2.7未經(jīng)證實的多種藥物引起的MOH。2.2不同類型的MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)對鎮(zhèn)痛藥物“過度使用”定義分為兩類：（1）以下藥物連續(xù)使用超過3個月，每月≥15天時需考慮MOH的診斷：單一成分非甾體抗炎藥（如阿司匹林、塞來昔布、雙氯芬酸等）、撲熱息痛（對乙酰氨基酚）。（2）以下藥物連續(xù)使用超過3個月，每月使用≥10天時需考慮MOH的診斷：復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物（如去痛片、腦清片、阿咖酚散等）、曲普坦類藥物（如舒馬普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦等）、阿片類藥物（如嗎啡、可待因、羥考酮等）、麥角胺類藥物（如雙氫麥角胺、美西麥角胺等）、多重種類藥物（麥角胺、曲普坦、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥和/或阿片類藥物等，單個藥物未達(dá)到藥物過度使用標(biāo)準(zhǔn)，但整體服藥天數(shù)過量）以及不能回憶具體藥名或成分等的多重藥物。鑒別診斷任何慢性頭痛疾病都需與MOH進(jìn)行鑒別。應(yīng)首先排除顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、顱壓異常等其他繼發(fā)性原因，并與常見的原發(fā)性頭痛的慢性類型，如慢性偏頭痛、慢性緊張型頭痛等鑒別，此外還需與新發(fā)每日持續(xù)性頭痛、持續(xù)性偏側(cè)頭痛、精神障礙導(dǎo)致的頭痛等特殊頭痛類型鑒別。1.其他繼發(fā)性頭痛顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、巨細(xì)胞動脈炎、特發(fā)性顱高壓、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染等因素也可表現(xiàn)為慢性頭痛。如顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病人中70%～90%可出現(xiàn)全頭痛，因常規(guī)頭痛治療藥物無效導(dǎo)致病人可能存在過度服用多種急性鎮(zhèn)痛藥物情況，進(jìn)而表現(xiàn)為類似MOH的發(fā)作。此外，巨細(xì)胞動脈炎導(dǎo)致的頭痛也是老年病人中常見的類型，病人多表現(xiàn)為單側(cè)頭痛，可伴有惡心、嘔吐，常為緩解頭痛而規(guī)律服用急性期鎮(zhèn)痛藥物，同樣存在MO的情況。對于因其他因素導(dǎo)致慢性頭痛并且存在規(guī)律過度使用急性鎮(zhèn)痛藥物的病人，可能會被誤診為MOH；然而，停止藥物過度使用后，這類病人的頭痛通常不會減輕或消失，甚至可能持續(xù)加重。針對有藥物過度使用病史的病人，除相關(guān)病史采集及神經(jīng)科查體外，實驗室檢驗（如血沉、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體等）、顱腦影像學(xué)檢查（如CT、MR、DSA等），必要時的腰椎穿刺檢查都是非常重要的。當(dāng)存在以下頭痛的“紅旗征”時，即使病人表現(xiàn)為慢性頭痛且合并藥物過度使用，也需謹(jǐn)慎診斷MOH，需積極尋找病因以排除其他繼發(fā)性頭痛：①50歲以后新發(fā)頭痛；②高凝風(fēng)險病人出現(xiàn)新發(fā)頭痛；③腫瘤、艾滋病或免疫力低下的病人出現(xiàn)新發(fā)頭痛；④突然發(fā)生的、迅速達(dá)峰的劇烈頭痛；⑤與體位改變相關(guān)的頭痛；⑥伴有發(fā)熱；⑦伴有視盤水腫、神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀和體征；⑧頭痛性質(zhì)在短時期內(nèi)發(fā)生變化等。2.慢性偏頭痛表現(xiàn)為頭痛每月發(fā)作大于15天，其中至少有8天符合偏頭痛樣發(fā)作，持續(xù)時間超過3個月。慢性偏頭痛是MOH的最常見類型，鑒別診斷時需注意詢問鎮(zhèn)痛藥物的使用情況，當(dāng)服藥頻率未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時不能診斷MOH。當(dāng)診斷合并MOH后需密切隨訪撤藥后療效，動態(tài)修正MOH診斷。3.慢性緊張型頭痛常從頻發(fā)性緊張型頭痛進(jìn)展而來，表現(xiàn)為頭痛每月發(fā)作大于15天，頭痛特點為輕到中度的雙側(cè)壓迫性或緊箍樣疼痛，每次持續(xù)幾小時到幾天或不間斷，不因日常體力活動而加重，持續(xù)時間超過3個月。當(dāng)鎮(zhèn)痛藥物服用頻率符合MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)時需同時診斷MOH和慢性緊張型頭痛，注意隨訪撤藥后癥狀變化，當(dāng)藥物戒斷后仍為慢性頭痛，MOH診斷可以廢除。4.新發(fā)每日持續(xù)性頭痛此類病人起始即表現(xiàn)為每日持續(xù)性頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有明確的并能準(zhǔn)確記憶的發(fā)作起始時間，在24小時內(nèi)變?yōu)槌掷m(xù)、不緩解疼痛；②持續(xù)時間大于3個月。當(dāng)同時符合該診斷和MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需注意甄別藥物過度使用時間和頭痛發(fā)作起始時間兩者先后順序，只有當(dāng)頭痛起始時間明確早于藥物過度使用時間時，方可同時診斷新發(fā)每日持續(xù)性頭痛和MOH，否則只診斷MOH。當(dāng)這兩種頭痛合并時，停止急性鎮(zhèn)痛藥物使用后往往頭痛癥狀改善不明顯。5.持續(xù)性偏側(cè)頭痛病人表現(xiàn)為持續(xù)性固定單側(cè)頭痛，伴同側(cè)結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕、前額和面部出汗、瞳孔縮小等自主神經(jīng)癥狀，伴或不伴煩躁不安、躁動，這類病人可合并藥物過度使用，但其特點為吲哚美辛治療有效，需注意鑒別。6.緣于精神障礙的頭痛此類病人常伴隨軀體化障礙、精神病性障礙等疾病背景，因此除頭痛外，常伴隨有軀體化障礙、妄想等特征，并且頭痛與精神疾病在時間、程度上有明顯相關(guān)性。精神障礙引起的頭痛可能持續(xù)存在或演變?yōu)槁灶^痛，其頭痛特征不符合偏頭痛或緊張型頭痛的典型模式。對于此類病人，應(yīng)仔細(xì)詢問其頭痛程度、天數(shù)以及有無明確的藥物過度使用史，同時仔細(xì)辨別其頭痛是否與精神疾病在時間/程度上相關(guān)。如病人符合MOH的診斷，且有證據(jù)表明頭痛與精神障礙相關(guān)，則需同時診斷為緣于精神障礙的頭痛和MOH；如無相關(guān)證據(jù)，則應(yīng)分別評估頭痛和精神疾病，并作出相應(yīng)診斷。治療原則及方法

1.病人健康教育病人健康教育是MOH治療的第一步。在偏頭痛病人當(dāng)中約有46%的慢性頭痛是由于過度使用鎮(zhèn)痛藥物所導(dǎo)致的，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用可以使72%的MOH病人頭痛得到改善。醫(yī)師首先需要向病人解釋過度使用鎮(zhèn)痛藥物是導(dǎo)致目前頭痛更頻繁、癥狀更嚴(yán)重的主要原因，限制或停用鎮(zhèn)痛藥物是治療MOH的關(guān)鍵步驟。對于過度使用曲普坦類或單方鎮(zhèn)痛藥物且無重大精神疾病的MOH病人，單獨(dú)進(jìn)行病人健康教育（即向病人解釋過度使用鎮(zhèn)痛藥物的危害并建議減少或停止鎮(zhèn)痛藥物使用）產(chǎn)生的治療效果與藥物治療相似，并隨時間延長可得到進(jìn)一步改善。2.撤藥治療2.1撤藥方式推薦及評價MOH病人應(yīng)該盡早停用或者減少過度使用的鎮(zhèn)痛藥物。對MOH病人進(jìn)行撤藥和預(yù)防性治療目前存在以下4種策略：①單純完全性撤藥治療（即完全停用鎮(zhèn)痛藥物，且不使用預(yù)防性治療藥物）；②完全性撤藥治療聯(lián)合預(yù)防性藥物治療；③限制性撤藥治療（即每周≤2天使用鎮(zhèn)痛藥物）聯(lián)合預(yù)防性藥物治療；④單純使用預(yù)防性治療藥物（不限制鎮(zhèn)痛藥物使用）。完全性撤藥可給MOH病人帶來的獲益包括：頭痛頻率的下降；減少鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)的不良事件；節(jié)約治療費(fèi)用；易于正確診斷原發(fā)性頭痛、易于選擇正確的預(yù)防性治療藥物；增加對預(yù)防性治療方案的響應(yīng)。推薦優(yōu)先采用完全性撤藥治療。如果病人不能耐受，可以選擇限制鎮(zhèn)痛藥物使用頻率，即平均每周≤2天。一項系統(tǒng)綜述比較了上述①和②策略，結(jié)果表明策略②優(yōu)于策略①。策略②優(yōu)于策略①和④。因此，在病人健康教育的基礎(chǔ)上，臨床治療推薦采用完全性撤藥治療聯(lián)合預(yù)防性治療的方案。不同藥物種類的撤藥方式有所差異，曲坦類藥物、麥角類藥物、單一成分鎮(zhèn)痛藥物或復(fù)合鎮(zhèn)痛藥物可選擇門診完全撤藥，這對大多數(shù)病人通常安全且耐受；對于應(yīng)用阿片類藥物、巴比妥類藥物或合并嚴(yán)重精神疾病、過度使用多種鎮(zhèn)痛藥物的病人，傾向于選擇限制性撤藥治療，并考慮住院治療以減輕撤藥癥狀。2.2撤藥后戒斷癥狀及其處理MOH病人在撤藥期間，可能會出現(xiàn)不同程度的戒斷癥狀，主要包括戒斷性頭痛（頭痛程度加重）、惡心、嘔吐、低血壓、心動過速、睡眠障礙、煩躁不安、焦慮和緊張等。這些癥狀一般持續(xù)2～10天（平均3.5天），但也可能持續(xù)長達(dá)4周，持續(xù)時間與過度使用的鎮(zhèn)痛藥物種類有關(guān)（如曲坦類藥2～3天，非甾體抗炎藥9～10天）。其中，戒斷性頭痛是指MOH病人突然停用鎮(zhèn)痛藥物后出現(xiàn)的一種頭痛程度加劇的頭痛，若此類頭痛持續(xù)時間較長或程度較重，很可能導(dǎo)致病人撤藥失敗。但次要終點指標(biāo)，如使用糖皮質(zhì)激素在減少撤藥期間鎮(zhèn)痛藥物使用方面仍然顯示出潛在益處。除糖皮質(zhì)激素外，應(yīng)用塞來昔布、對乙酰氨基酚等也可在降低戒斷性頭痛程度中有所獲益。對于其他撤藥后戒斷癥狀可給予對癥治療，如氯丙嗪、甲氧氯普胺等，若嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致行為和情緒障礙或其他癥狀明顯加重，可考慮住院治療。3.預(yù)防性治療3.1藥物治療推薦及評價（見表4）除撤藥治療外，針對MOH病人的不同原發(fā)性頭痛類型，還應(yīng)同時開始預(yù)防性治療。目前托吡酯、丙戊酸鈉、CGRP及CGRP受體單克隆抗體、A型肉毒毒素等已證實對此類病人治療有一定效果。3.1.1抗癲癇藥（1）托吡酯使用時應(yīng)采用緩慢加量的滴定方式給藥以減輕其不良反應(yīng)，可每晚25mg開始，服用1周后每間隔1或2周增加劑量每日25～50mg，初始有效劑量為每日100mg，最大劑量每日200mg。其最常見的不良反應(yīng)為感覺異常，其次為惡心、頭暈、消化不良、疲勞、厭食和注意力障礙等，肝腎功能受損病人在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。因其可能有致畸作用，應(yīng)禁用于妊娠期女性。（2）丙戊酸鈉：規(guī)律使用丙戊酸鈉（每日800mg）之后每月頭痛天數(shù)可顯著減少，其不良反應(yīng)可能會出現(xiàn)脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能損傷、震顫、體重增加、多囊卵巢綜合征等。臨床使用劑量多為每日500～1000mg。需要注意的是，患有肝病、肝功能不全或造血系統(tǒng)疾病者需慎用；考慮到其對胎兒的致畸風(fēng)險，丙戊酸鈉在妊娠期或有妊娠計劃的女性應(yīng)避免使用。3.1.2抗抑郁藥MOH病人在使用低劑量三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林聯(lián)合撤藥治療后，其頭痛頻率及鎮(zhèn)痛藥物使用劑量在一定程度得到了減少。在臨床使用中，若阿米替林耐受性不佳，可從每日6.25mg開始以周為單位逐漸加量。其不良反應(yīng)主要為口干、嗜睡、注意力下降、體重增加、惡心嘔吐、便秘、體位性低血壓等。3.1.3CGRP及CGRP受體單克隆抗體CGRP及CGRP受體單克隆抗體目前主要有以下4種：艾普奈珠單抗(Eptinezumab)、依瑞奈尤單抗(Erenumab)、加卡奈珠單抗(Galcanezumab)及瑞瑪奈珠單抗(Fremanezumab)。它們主要通過選擇性阻斷CGRP或其受體而抑制該通路的生物學(xué)活性以發(fā)揮治療作用。其中依瑞奈尤單抗為全人源的CGRP受體單克隆抗體，其他3種藥物均為人源化的CGRP單克隆抗體。（1）艾普奈珠單抗艾普奈珠單抗被證實在慢性偏頭痛伴MOH病人的預(yù)防性治療中有較好的耐受性及安全性。該藥物在病人中表現(xiàn)出可接受的較高安全性，常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、上呼吸道感染及尿路感染等，以高劑量使用者出現(xiàn)比例更高。（2）依瑞奈尤單抗臨床中可每月予以病人70mg或140mg皮下注射，連續(xù)治療3個月。大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度，常見的不良反應(yīng)包括注射部位紅斑/疼痛、便秘、肌肉痙攣、偏頭痛發(fā)作、咳嗽、口咽部疼痛、上呼吸道感染、惡心及鼻咽炎等。（3）加卡奈珠單抗加卡奈珠單抗在發(fā)作性或慢性偏頭痛伴藥物過度使用病人中可顯著改善其每月偏頭痛天數(shù)，并降低藥物過度使用發(fā)生率。推薦劑量為首次240mg（每次120mg，連續(xù)2次皮下注射）的負(fù)荷劑量，隨后每月1次皮下注射120mg。常見的不良反應(yīng)主要為注射部位反應(yīng)及上呼吸道感染。（4）瑞瑪奈珠單抗瑞瑪奈珠單抗能夠降低慢性偏頭痛伴藥物過度使用病人每月頭痛天數(shù)、改善病人的生活質(zhì)量，并且能夠增加病人由藥物過度使用轉(zhuǎn)變?yōu)榉撬幬镞^度使用的概率。臨床中可予以病人每季度675mg或每月225mg皮下注射。不良反應(yīng)包括注射部位疼痛或紅斑、出血、上呼吸道感染、鼻咽炎及惡心等。3.1.4CGRP受體拮抗劑主要為吉泮類(Gepants)藥物。對于那些需要頻繁使用急性鎮(zhèn)痛藥物、MOH發(fā)生風(fēng)險較高的病人，吉泮類藥物可作為優(yōu)選。3.1.5其他方法（1）A型肉毒毒素在頭頸部相關(guān)肌肉群的31～39個注射部位每處注射5個單位，單次總劑量共計155～195個單位。其不良反應(yīng)主要為輕中度的頸部疼痛與肌肉無力，通?？勺孕芯徑馇揖徑夂鬅o明顯后遺癥，提示其耐受性較好。（2）糖皮質(zhì)激素接受糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松龍，每日10～40mg，5～14天）3個月后，MOH緩解比例(76%)顯著高于未接受激素治療的病人(57.8%)，提示糖皮質(zhì)激素治療MOH可能有效。（3）中藥治療中藥方劑柴芎鎮(zhèn)痛湯（主要成分為柴胡、合歡皮、延胡索、郁金、酸棗仁、川芎等）對MOH治療可能有一定效果。3.2非藥物治療推薦及評價除撤藥治療和藥物預(yù)防性治療外，非藥物治療方法也受到越來越多的關(guān)注。目前主要包括行為干預(yù)、神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)阻滯及中醫(yī)針刺治療等。這些方法既可作為急性期和藥物預(yù)防性治療的輔助療法，也可在常規(guī)藥物治療不耐受或存在用藥禁忌時單獨(dú)使用。撤藥成功后復(fù)發(fā)或難治性MOH病人更應(yīng)考慮使用非藥物治療方法。3.2.1行為干預(yù)行為干預(yù)是一種心理學(xué)治療方法，旨在通過改變與藥物過度使用相關(guān)的行為模式和認(rèn)知過程，以減輕病人頭痛的頻率和強(qiáng)度，并減少其對鎮(zhèn)痛藥物的依賴。主要有以下幾種類型：（1）認(rèn)知行為療法認(rèn)知行為療法(CBT)作為行為干預(yù)方法的一種，主要包含認(rèn)知策略和行為策略。CBT療法使病人能夠制訂預(yù)防和急性治療策略，例如誘發(fā)因素識別、改變與頭痛相關(guān)的適應(yīng)不良的相關(guān)想法、感覺和行為，提高應(yīng)對頭痛發(fā)作的技巧，以期減少藥物過度使用的行為。（2）生物反饋主要通過監(jiān)測病人生理學(xué)指標(biāo)，如心率、肌肉緊張度、皮膚溫度等數(shù)據(jù)，通過向病人個體反饋采集到的信息，使其能夠?qū)W習(xí)自我調(diào)節(jié)身體功能的一種治療方法。病人通過生物反饋調(diào)節(jié)后，會對認(rèn)知產(chǎn)生一定的改變，這種認(rèn)知改變作為自我調(diào)節(jié)的輔助機(jī)制，對改善MOH有一定的作用。（3）正念療法該療法近些年在頭痛領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。正念作為單獨(dú)或附加療法可能會對MOH病人有效。3.2.2神經(jīng)調(diào)控是指利用非侵入性或侵入性技術(shù)手段，通過電或磁場的作用方式，對大腦中樞或周圍神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善病人頭痛癥狀、提高生活質(zhì)量或其機(jī)體功能的目的。在治療MOH病人方面，非侵入性神經(jīng)調(diào)控方法主要有經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)和單脈沖經(jīng)顱磁刺激(sTMS)，而侵入性神經(jīng)調(diào)控的方法主要為枕神經(jīng)電刺激(ONS)。（1）經(jīng)顱直流電刺激tDCS利用恒定、低強(qiáng)度直流電，通過正負(fù)電極形成恒定電場，經(jīng)過頭皮向顱內(nèi)特定區(qū)域輸入小的電流來激活或抑制大腦的興奮性。（2）單脈沖經(jīng)顱磁刺激sTMS利用磁刺激器線圈產(chǎn)生隨時間變化的磁場，在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生環(huán)形感應(yīng)電流，使神經(jīng)元去極化并產(chǎn)生誘發(fā)電位，從而瞬時調(diào)節(jié)目標(biāo)腦區(qū)的神經(jīng)元活動。（3）枕神經(jīng)電刺激ONS作為一種侵入性治療方法，