半固體制劑栓劑與膜劑

1、第六章半固態(tài)制劑軟膏、栓劑、校果、半固態(tài)制劑的共同特點(diǎn)是，可以長(zhǎng)時(shí)間緊貼或舒展藥物部位，主要用于抗感染、消毒、瘙癢、止痛藥、麻醉等局部疾病的治療。由于這種作用，藥物必須作用于表皮或通過表皮滲透到皮下組織，一般不期待全身性效果。第一節(jié)藥膏劑，軟膏劑(Ointments)是將藥物和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)混合而成的半固態(tài)外溶劑，其中含有可以溶解藥物或分散在基質(zhì)中的藥物。治療用軟膏主要由活性成分和氣質(zhì)組成，還含有防腐劑、溶劑、乳化劑、抗氧化劑、增稠劑、皮膚滲透促進(jìn)劑等添加劑，但含量比較少，主要根據(jù)需要決定。軟膏的基質(zhì)，包括凡士林、固體石蠟和液體石蠟、地蠟、微晶蠟，可在皮膚表面形成微小的油膜，防止水分蒸發(fā)，有助于角

2、質(zhì)層的水合，一般而言，礦物質(zhì)基質(zhì)沒有生理活動(dòng)。脂肪和混合油基質(zhì)通常是飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，單、二或三甘酯。常用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉油、杏仁油、玉米油和桃子油。硅，硅具有與碳?xì)浠衔锞仃囅嗨频奈锢硖匦?，最重要的化合物是二甲基硅?或二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes)，流動(dòng)性好，基本結(jié)構(gòu)為CH3Si(CH3)2OSi(CH3)2，(b)含有O/W乳化劑的乳液基質(zhì)，容易與水混合和清潔。通常，為了便于服用和計(jì)量，以蠟狀粒狀的形式添加乳化劑。根據(jù)乳化劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，乳液基質(zhì)可以分為陽(yáng)離子基質(zhì)、陰離子基質(zhì)和非離子基質(zhì)三類。水溶性基質(zhì)，水溶性基質(zhì)更多地使用高分子

3、量聚乙二醇(peg)的混合物，平均分子量在200700之間，是液體，具有特殊的嗅覺。一般來說，聚乙二醇矩陣是聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物。FAPG矩陣，F(xiàn)APG的基本處方中，辛硫磷為15%到45%，丙二醇為45%到85%，聚乙二醇為0%到15%的產(chǎn)品潤(rùn)滑，白色銳化，柔軟、無水親水性半固體和珍珠光為特征：無水但水洗皮膚性能好，附著力好，可以形成封閉的薄膜；不易水解，不易酸敗，主要用作類固醇藥物皮膚便利的氣質(zhì)。第三，脂肪軟膏的制備方法，一)粉碎方法(incorporation method)粉碎藥物，添加少量基質(zhì)研磨混合，將剩下的基質(zhì)作為轉(zhuǎn)移法(geometric method)加入，

4、精制。藥物粉碎在考場(chǎng)上可以用研磨或加法方法均勻。的(levigating method)。這種方法適用于不耐熱的藥物。常用的工具有骨灰、藥膏板、藥膏用的刀，是大量制造用的藥膏機(jī)。油性軟膏生產(chǎn)流程圖，(2)先加熱基體，所需溫度取決于基體和成分，但有時(shí)熔化高熔點(diǎn)，然后添加其他低熔點(diǎn)成分，使低熔點(diǎn)成分經(jīng)受不必要的高溫作用；相反，熔化的成分作為溶劑，可以起到溶解高成分的作用，首先加入低熔點(diǎn)矩陣，熔化的成分溶解高成分，精制的藥物因特性而異，以上述方式研磨，或者直接或間接溶解，然后逐漸加入，直到藥膏冷卻為止。局部軟膏成分，充電應(yīng)在300，000級(jí)凈化條件，眼膏及工作場(chǎng)所以外的聯(lián)合用藥軟膏100，000級(jí)以

5、下操作。凡士林等氣質(zhì)需要消毒和過濾處理。軟膏在充電前要檢查消毒。維持性基質(zhì)的滅菌處理用反應(yīng)罐套管加熱到150 ，保持1h，起到滅菌和蒸汽去除的作用。過濾通過抽出或過濾多層薄布去除各種異物。固體藥物原料可以直接添加到準(zhǔn)備灌溉或粉碎機(jī)，或添加水或油相后，再添加準(zhǔn)備罐。在新進(jìn)孔軟膏、第二節(jié)乳膏、藥學(xué)及化妝品中所說的面霜(Creams)或乳膏劑是一種一致的半固體乳劑，可用于皮膚或粘膜表面。奶油是由相(極性液體)和油(脂質(zhì))組成的，不是相互混合的兩相體系。如果極性液體在油中相當(dāng)分散，我們稱其為油水型(W/O)乳膏劑(有時(shí)極性液體不一定是水)；如果油相分布在水星上，我們稱之為水哺乳(O/W)霜(其中“油相

6、”是指包括碳?xì)浠衔镌趦?nèi)的所有地質(zhì)物質(zhì))。普通乳膏的粒度在0.1100m之間。第一，奶油的類型，W/O奶油的古代冷奶油(Cold cream)屬于W/O奶油，一般為40%到70%，鯨蠟的5%到15%，20%到35%的水慢慢蒸發(fā)。冷霜的得獎(jiǎng)有利于皮膚的手語(yǔ)，外傷(有償使用)對(duì)皮膚起到掩護(hù)和潤(rùn)膚的作用?，F(xiàn)代的冷霜一般以蜂蠟-硼砂為乳化劑，植物油(或礦物油)為連續(xù)相。(a) O/W霜O/W霜(或雪花霜，Vanishing creams)幾乎沒有痕跡，容易洗凈，涂在皮膚上。通常，O/W乳化劑(表面活性劑)和脂肪族雙親性化合物(即混合乳化劑)結(jié)合使用，制造這種O/W型乳霜?jiǎng)?。混合乳化劑被廣泛使用，因?yàn)樗?/p>

7、不僅在乳化劑中穩(wěn)定，而且可以調(diào)整為半固體。脂肪族雙親性化合物通常是固體脂肪醇或脂肪酸，鏈長(zhǎng)度一般為C14C18(例如16碳酸或18碳酸)，因?yàn)樗鼈兌际侨鮓/O乳化劑。第二，奶油的制造方法，奶油的制造方法通常包括熔化過程和乳化過程，首先將水不溶性基質(zhì)放入水浴中，在70 75融化后，將藥(通常是熱穩(wěn)定的藥物)溶解在油中，然后繼續(xù)混合藥物水溶液，慢慢地放入熔化的基質(zhì)中，保持510分鐘的熔化熱，使熔點(diǎn)高的蠟先結(jié)晶，親水性奶油基質(zhì)處方實(shí)例，甘油酸70g硬脂酸112.5g甘油85g白色凡士林85g拉硫酸鈉10g p-羥基苯甲酸酯1g蒸餾水添加到1000g，制造方法，單硬脂酸甘油，白色凡士林，硬脂酸，容器加

8、熱熔化，80 另外，將十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水帶到另一個(gè)容器中，加熱到80 ，加入對(duì)羥基苯甲酸乙酯，將其融化，然后慢慢放入上面的油相，在同一方向用白色細(xì)膩的糊狀物攪拌，就凝結(jié)了。第三節(jié)凝膠，凝膠是指含有溶解狀態(tài)藥物的明確或稍微渾濁的半固體制劑。藥典定義中的凝膠不是指外溶劑制，還包括內(nèi)衣氫氧化鋁凝膠、鎂牛奶等兩相凝膠。在藥劑過程中，凝膠被定義為具有半固態(tài)特性的聚合物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。網(wǎng)格內(nèi)填充的溶劑不能自由流動(dòng)，形成網(wǎng)絡(luò)的聚合物具有一定的靈活性，表示彈性或粘彈性的半固態(tài)特性。纖維素衍生物在很多方面與天然橡膠相似，但不易被細(xì)菌和真菌感染。海藻酸鈉：主要由海藻酸鈉組成，可制成水性溶液。少量添加可溶性鈣鹽

9、，葡萄糖鈣、鈣焦油、檸檬酸鈣、30%的鈣，形成一種厚而穩(wěn)定的凝膠劑，可以形成穩(wěn)定的水溶性凝膠基質(zhì)。肥皂托：硅酸鋁的水合膠體，不溶于水，但與810個(gè)水混合形成微堿性的凡士林類似。卡波莫：卡波分散在水中，形成渾濁的酸性溶液，添加諸如三乙醇胺等耐歐胺物質(zhì)或氨等弱無機(jī)堿，中和卡波的酸性，誘導(dǎo)粘性形成凝膠。第二，凝膠的特殊特性卡波凝膠化過程的第一個(gè)作用是在酸性條件下聚合物鏈的一小部分羧基與其他組不分離，形成靈活的卷曲鏈。在堿條件下，有更多的玻璃羧基，由于帶電組的靜電排斥，分子擴(kuò)展產(chǎn)生的凝膠變得更粘。隨著堿性的增加，陽(yáng)離子對(duì)羧基的屏蔽效果降低了靜電排斥效果，凝膠變稀了。第二個(gè)作用是，在親水性有機(jī)溶劑中，沉

10、積碳泡沫不是因?yàn)橹泻妥饔?，而是因?yàn)檫@個(gè)溶劑分子與碳包的羧基和氫鍵連接在一起，所以溶劑分子通過聚合物定向排列提高了碳包的剛性結(jié)構(gòu)，在水性系統(tǒng)中還存在氫鍵，但是水分子很小，氫鍵只存在于邊緣區(qū)域，影響了聚合物的靈活性。第三個(gè)作用是聚合物起到交聯(lián)作用，卡波吸收水后，制造膨脹的大顆粒，制造凝膠。在這種情況下，當(dāng)凝膠受到剪切應(yīng)力時(shí)，可以變形粒子的緊密排列結(jié)構(gòu)，在極端剪切力作用下破壞聚合物，從而永久降低凝膠強(qiáng)度。第四節(jié)軟膏、眼膏劑(Eye ointments)是指眼用滅菌半固體制劑，制備過程與一般軟膏基本相同，眼膏也有油分、乳液、凝膠類型的區(qū)分，但對(duì)其原料要求、生產(chǎn)工藝和存儲(chǔ)條件有特殊要求。中國(guó)藥典2000

11、版規(guī)定，高藥膏的制備要嚴(yán)格防止清潔、滅菌環(huán)境中的微生物污染。使用的器具、容器等要用合法的方法清潔、滅菌、油性矩陣至少150 滅菌1小時(shí)，使用的基質(zhì)純凈、均勻、細(xì)膩，容易分散和吸收藥品，容易涂在眼睛上，不刺激眼睛。不溶性藥物只能通過9號(hào)屏(通常用空氣粉碎機(jī)或面筋處理)制造混合型軟膏。用于眼部手術(shù)或外傷的藥膏應(yīng)通過滅菌或滅菌操作制造，應(yīng)根據(jù)中國(guó)藥典2000年版第2版的XI無菌檢查法進(jìn)行檢查，不要添加抑菌劑或抗氧化劑。第五節(jié)半固態(tài)制劑中常用的添加劑，半固態(tài)制劑中抗氧化劑的第一個(gè)由與自由基反應(yīng)、抑制氧化反應(yīng)、抑制連鎖反應(yīng)(如VE、沒食子酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)等)的真正抗

12、氧化劑組成。第二種由還原劑組成，還原勢(shì)能小于活性成分，更容易保護(hù)和氧化該物質(zhì)。它們通常與自由基反應(yīng)，如抗壞血酸、異抗壞血酸、亞硫酸鹽。第三種是抗氧劑的輔助助劑，通常是螯合劑，本身抗氧化效果小，但重金屬在氧化中起到催化作用，因此可以優(yōu)先與金屬離子反應(yīng)，加強(qiáng)抗氧劑的作用。這種輔助抗氧化劑包括檸檬酸、酒石酸、EDTA、巰基二丙酸等。新的皮膚局部給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體，將親水或親油性藥物包好，作為不溶性藥物的載體，特別是神經(jīng)毒刺等皮脂類似脂質(zhì)形成的脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)有很相似的相似性，可以加強(qiáng)藥物流入角質(zhì)層的脂質(zhì)，增加藥物在皮膚部位的積累，并起到藥物的持續(xù)釋放作用。起到藥物被全身吸收的速度限制膜屏障作用，減

13、少藥物的全身吸收，避免藥物的全身毒性副作用。構(gòu)成脂質(zhì)體的成分，如油酸、滲透促進(jìn)劑、磷脂，能通過角質(zhì)層，速度快，量大，但能進(jìn)入活性表皮的情況很少。磷脂是指角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的相變溫度的影響方法，第6節(jié)栓劑，栓劑是指用藥物和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)給人體內(nèi)腔注射用的制劑。栓劑在常溫下是固體，注入人體管后，在體溫下迅速軟化、熔化或分泌液中溶解，逐漸釋放藥物，產(chǎn)生局部或全身效果。栓劑的形狀因使用腔而異，使用肛門的方法不同，肛門栓劑、尿道栓劑、頸部栓劑、耳用栓劑、鼻用栓劑等的名稱也不同。目前常用的栓劑有肛門和陰道栓劑，這種栓劑主要用于陰道疾病的局部治療效果。這兩種栓劑的形狀和大小各不相同。肛門栓劑形狀包括錐形、圓柱形、魚

14、雷形等。長(zhǎng)度約3 4厘米，成人栓各2g左右，兒童栓1g左右。其中魚雷型插入肛門的栓劑由于括約肌的收縮，容易到達(dá)肛門。陰部栓劑有球形、卵型、橫膈型等，陰部栓劑重約2 5g，直徑約1.5 2.5厘米，鴨嘴型合適，表面積大，錐形尿道栓劑為筆形，一端稍尖，男用約4g，長(zhǎng)度約10-15厘米栓劑，第二種，栓劑的處方組成，或(a)在藥物栓劑中添加藥物，可溶于基質(zhì)或與基質(zhì)混合。制造栓劑的固形藥除非另有規(guī)定，否則要用適當(dāng)?shù)姆椒A(yù)先制作細(xì)粉末，全部經(jīng)過6次篩選。根據(jù)適用室和使用目的制作各種合適的形態(tài)1。(b)基質(zhì)栓劑基質(zhì)對(duì)劑型特性及藥物釋放有重要影響。優(yōu)秀的基體應(yīng)具備以下要求： 室溫下應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠捕龋畛涫視r(shí)不變

15、形，不破裂。在體溫中容易軟化，融化，與體液混合，或溶于體液。對(duì)粘膜不刺激，沒有毒性，沒有過敏。性質(zhì)的穩(wěn)定性不妨礙主要藥物的作用和含量測(cè)定。不影響栓劑的形成。矩陣的熔點(diǎn)和凝固點(diǎn)的間距不應(yīng)太大，油分矩陣的酸價(jià)應(yīng)小于0.2，皂化價(jià)格應(yīng)在200到245之間，碘價(jià)格應(yīng)小于7。適用于栓劑的冷擠壓及熱熔制備，易于剝離。1 .乳脂基質(zhì)，(1)可可黃油在常溫下是黃白色固體，無刺激性，可塑性強(qiáng)，可與多種藥物兼容，沒有禁忌。熔體在加熱到31 34 時(shí)開始軟化到25 ，可以在體溫下快速熔化。10 到20 容易磨成粉。該產(chǎn)品可在殘末與多種藥物混合，制成塑料塊，添加10%以下的羊毛脂時(shí)，可提高塑料。該產(chǎn)品在化學(xué)上是脂肪酸

16、甘油三酯，主要是硬脂酸、棕櫚酸、油酸等的混合物，含有少量不飽和酸。所含各酸的比例構(gòu)成的甘油酯混合物的熔點(diǎn)和藥物釋放速度不同。卡卡奧酯是多晶性質(zhì)，有、和四種晶型，通常慢慢加熱加熱，熔化到2/3時(shí)停止加熱，完全熔化廢熱，降低改造的可能性。(2)由椰子和棕櫚樹籽油等天然植物油水解，餾分的C12C18玻璃脂肪酸，部分加氫后甘油，二酯，原酯混合酯。這種油酯稱為半合成脂肪酸酯。這種矩陣適合熔點(diǎn)，不易破碎，是目前代替天然油的理想栓劑矩陣。國(guó)內(nèi)已經(jīng)啟動(dòng)了半合成椰子油酯、半合成litsea cubeba、半合成棕櫚油酯等。其他類似的合成產(chǎn)品包括丙二醇硬脂酸酯等，是直接從化學(xué)物質(zhì)合成的酯。2.水溶性和親水基質(zhì)，甘油明膠(gelatin glecerin)由水、明膠、甘油組成，三者都按一定比例(10: 20: 70)在水浴中加熱，使大部分水蒸后