肺癌相關培訓

1、血管靶向治療基礎知識,內(nèi)容概要,一、血管生成與腫瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗VEGF與腫瘤治療,血管生成及其在腫瘤研究中的里程碑,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983 4Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989,1990s,什么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細胞形成的脈管通過芽生方式而實現(xiàn)。,血管生成的過程,當局部區(qū)域的現(xiàn)有血管膨脹時，血管發(fā)

2、生即可開始,血管發(fā)生區(qū)域的基底膜和ECM被蛋白水解酶（MMP-9）降解，內(nèi)皮細胞和平滑肌 細胞發(fā)生遷移 增殖的內(nèi)皮細胞先后進入血管周隙，形成遷移柱。這些遷移柱最終形成一個分化 區(qū)帶，內(nèi)皮細胞在該區(qū)帶改變形狀并形成管腔,成人的正常和病理血管生成,成人的正常血管生成活性受到嚴格調(diào)控，僅為某些特定生理過程所必需： 月經(jīng)周期（子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育） 傷口愈合 脂肪沉積 毛發(fā)生長 鍛煉后的肌肉重塑 血管生成過度或異常的血管生成在許多疾病中起著重要作用，如腫瘤,腫瘤的血管系統(tǒng),病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調(diào)控平衡被打亂 通過病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網(wǎng)

3、、形狀和血管壁均為異常,Adapted from McDonald 2003. Reproduced with permission from Nature Medicine.,血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移有關,Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,血管形成在腫瘤進展中發(fā)揮作用的階段,前腫瘤期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵犯,靜息微轉移,明顯轉移灶,(無血管期),(血管形成開關開啟),(腫瘤血管化),(腫瘤細胞侵犯血管),(在遠端器官的種植),(繼發(fā)血管形成),一、血管生成與腫瘤 二、 VEGF和血管生成 三、抗V

4、EGF與腫瘤治療,血管生成的調(diào)控與VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進行調(diào)控。 在這些因子中，最重要的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。 血管生成的起始階段促血管生成占據(jù)優(yōu)勢,腫瘤“血管生成開關”便啟動 VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開關,什么是VEGF?,血管形成的關鍵因子 刺激內(nèi)皮細胞的生長 也稱為VEGF-A 相關分子：VEGF-B, C和D, 胎盤生長因子 (PlGF) 同型二聚體糖蛋白 分子量: 45,000Da 與VEGF受體-2和肝素結合 四種分子類型 VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF2

5、06,*Predominant molecular species,VEGF受體,在血管內(nèi)皮細胞和骨髓源性細胞表面可見受體結合VEGF。這些酪氨酸激酶受體（RTKs）具有如下結構： 一個細胞外域，該細胞外域含有結合VEGF的七個免疫球蛋白樣區(qū)域 一個跨膜區(qū) 一個保守的細胞內(nèi)域，該細胞內(nèi)域為酪氨酸激酶 VEGF結合兩種受體： VEGF受體-1（也稱為Flt-1） VEGF受體-2（也稱為Flk-1或KDR） 當VEGF與這些受體結合時，這些受體繼而在胞內(nèi)產(chǎn)生信號,VEGF表達和釋放的調(diào)控,在許多惡性腫瘤中，VEGF也可通過特異性轉化事件得以上調(diào) ，如癌基因激活和腫瘤抑癌基因的突變 缺氧和生長因子

6、分泌在VEGF釋放中共同起著協(xié)調(diào)作用 白細胞是VEGF的另一種循環(huán)來源,VEGF在腫瘤血管生成控制中起著主要作用,VEGF與VEGF受體-2相結合并激活了一系列信號途徑， 從而導致下列效應： 促進血管存活1-4 血管形態(tài)異常，增加血管通透性5-7 刺激新生血管生長1-3,8,References: 1. Bergers G et al. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 2. McMahon G. Oncologist. 2000; 5(suppl 1):3-10. 3. Rosen LS. Cancer Control. 2002;9(suppl 2):36-4

7、4. 4. Gerber HP et al. J Biol Chem. 1998;273:30336-30343. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 8. Baluk P et al. Am J Pathol. 2004;165:1071-1085.,VEGF對于現(xiàn)存腫瘤血管的作用*,1. VEGF促進血管存活 給腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)1,2 如果缺乏VEGF，微血管會碎裂， 內(nèi)皮細胞

8、會凋亡3,*The effects of VEGF have been observed primarily in preclinical models. References: 1. Hicklin DJ et al. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027. 2. Ferrara N. Endocr Rev. 2004;25:581-611. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111.,Existing tumo

9、ur vessel nourishing a tumour4,Adapted from Baluk 2005.4 Reproduced with permission from Current Opinion in Genetics 307:58-62. 2. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 3. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 4. Carmeliet P. Nature. 2000;407:249-257.,Multiple intercellular openings of 1 to 5 mm

10、4,Adapted from Carmeliet 2000.4 Reproduced with permission from Nature. Copyright 2006.,VEGF 對新生血管的作用,3. 刺激血管新生 新生血管形成貫穿腫瘤生長全過程，其形成依賴于VEGF1 研究表明，VEGF能在幾天內(nèi)誘導血管芽生，1周內(nèi)使血管密度增加1倍2,References: 1. Gerber HP et al. J Biol Chem. 1998;273:30336-30343. 2. Baluk P et al. Am J Pathol. 2004;165:1071-1085.,VEGF-in

11、duced vascular sprout,Adapted from Baluk 2005. Reproduced with permission from Current Opinion in Genetics 165:35-52. 2. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 3. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 4. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147.,1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,VEGF抑制24小時內(nèi):

12、 腫瘤血管血流減少1,*Anti-VEGF agent: AG013736 (VEGF tyrosine kinase inhibitor); terminal half-life of 2 to 5 hours.2 References: 1. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 2. Rugo HS et al. J Clin Oncol. 2005;23:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.1 Reprinted from Am J Pathol 2004, 165:35-52 with permissio

13、n from the American Society for Investigative Pathology.,Control Anti-VEGF therapy*,1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,抑制 VEGF信號通路，導致腫瘤血管迅速直接的改變和退化 在臨床前模型中： VEGF抑制24小時內(nèi): 腔管關閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細胞凋亡1,3,4* 在7天的VEGF抑制后：腫瘤血管減少可達80%1,3,1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from T

14、ong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,在小鼠模型中快速的血管退化2,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736 Anti-VEGF agent: DC101 (a VEGF receptor-2 antibody),1. 抗VEGF作用：腫瘤血管退化,抗VEGF治療顯著降低腎癌患者腫瘤微血管密度

15、 MVD after a single infusion of anti-VEGF therapy,*Phase I, open-label study of bevacizumab (monoclonal antibody to VEGF) in 6 patients with primary and locally advanced rectal cancer. Reference: Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147.,2. 抗VEGF作用：存活血管正?；?*,*Anti-VEGF agent: AG013736 (VEGF tyrosi

16、ne kinase inhibitor); terminal half-life of 2 to 5 hours.2 References: 1. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 2. Rugo HS et al. J Clin Oncol. 2005;23:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.1 Reprinted from Am J Pathol 2004, 165:35-52 with permission from the American Society for Investigative Path

17、ology.,血管形態(tài)、大小、通透性正常化1,2 降低組織間液壓3,4 提高氧合作用3,2. 抗VEGF作用：存活血管正?；?“Normalised” tumour vasculature,Abnormal vasculature,Normal vasculature,Reference: Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989.,Adapted from Jain 2001.,2. 存活血管正常化：利于化療藥物分布1,2,Avastin治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加了 46% 2*,*In a preclinical model. References: 1.

18、Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 2. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,抑制VEGF，破壞血管新生 血管新生是腫瘤進一步生長和微轉移所必須的1 抑制VEGF 24小時內(nèi)，即顯示內(nèi)皮細胞增殖和遷移受抑制，從而抑制新生血管芽生2,3 臨床前模型中，抗VEGF治療對20種腫瘤細胞系和13種腫瘤類型有抑制作用4,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,*Anti-VEGF agent: SU11248 (VEGF tyrosine kinase inhibitor). Referenc

19、es: 1. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 2. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 3. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 4. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,Control 腫瘤細胞種植后缺氧環(huán)境下血管新生 Anti-VEGF therapy*,*Anti-VEGF agent: SU11248 (VE

20、GF tyrosine kinase inhibitor). Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Adapted f

21、rom Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis.,3. 抗VEGF作用：抑制血管新生,臨床前模型研究顯示，抗VEGF作用抑制腫瘤血管新生，進一步抑制腫瘤生長： 結直腸癌生長抑制3,*Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736. References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Warren RS et

22、 al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,Up to 90% reduction in growth of human colorectal cancer xenografts in mice3,Tumour volume (mm3),小結,抑制VEGF及其受體的策略可以分為：降低有活性的游離VEGF濃度和破壞受體信號系統(tǒng) 抑制VEGF可阻止腫瘤血管生成，并誘導血管退化和腫瘤休眠，促使腫瘤血管結構正?；?，促進化療藥物的傳遞，最終抑制腫瘤原發(fā)和轉移病灶的生長。,貝伐單抗生物標記物研究 醫(yī)學部 僅供內(nèi)部培訓使用,生物標志物,生物標志物的定義,Biomarkers

23、 can be measured in tumour tissue or other body fluids, such as plasma,療效預測因子 predict the rate of response to a particular therapy,預后評價因子 are associated with the risk of developing a disease, the risk of spread or aggressiveness or survival rates,生物標志物是反應正常生理過程、病理過程 或治療的藥理學反應的生物因子,生物標記物研究背景,生物標志物,血管

24、生成：多種信號通路共同作用,Acevedo VD et al. Cell Cycle 2009,Ang = angiopoietin; FGF = fibroblast growth factor; MMPs = matrix metalloproteinases; TNF = tumour necrosis factor; VEGFR = VEGF receptor,CRC關鍵研究：療效預測標志物,This trial has an extensive biomarker evaluation in a subgroup of patients 267 out of 813 patients

25、 (33%),Jubb, et al. JCO 2006; Ince, et al. JNCI 2005 Holden, et al. ASCO 2005 (abstract 3555); Hurwitz, et al. Oncologist 2009,IHC = immunohistochemistry; ISH = in situ hybridisation,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Proportion surviving,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44 (95% CI: 0.290.67),HR=0.41 (95%

26、 CI: 0.240.71),K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Proportion surviving,p=0.008,p=0.0001,Hurwitz, et al. Oncologist 2009,無論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58 (95% CI: 0.340.99),HR=0.69 (95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25

27、30,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),Hurwitz, et al. Oncologist 2009,無論K-Ras狀態(tài)，Avastin治療皆可體現(xiàn)生存獲益,Ince, et al. JNCI 2005,0.2 0.5 1 2 5,HR,Avastin療效與B-raf, P53

28、狀態(tài)無關,Avastin療效與VEGF，THBS-2 狀態(tài)無關,Jubb, et al. JCO 2006,小結：Avastin結直腸癌生物標志物研究,目前研究表明無療效預測作用： K-ras, B-raf, 組織VEGF, 血漿VEGF, THBS-2,P53,MVD 目前研究尚不能肯定有療效預測作用： HGF, bFGF, PIGF 目前進行中的療效預測研究： CECs, VEGFR-2, 新生血管密度（CD105標記）等,肺癌抗血管生成相關生物標記物研究,方 法 學,便利性,相關性,靈敏性,特異性,重復性,經(jīng)濟性,省時性,肺癌抗血管生成相關生物標記物研究,療效預測性 候選因子 基線VEG

29、F水平 ICAM E-selectin 研究較少，尚需證實,肺癌抗血管生成相關生物標記物的研究 療效預測,療效預測性生物標記物：研究較少，目前尚無肯定的結果 E4599進行了預先設計的相關生物標記物研究,基線血VEGF水平較高(35.7pg/ml，P=0.04)的患者中，聯(lián)合Avastin治療比單純化療顯示更高的緩解率（33.3% v 7.7%，P=0.01），但與生存期的關系無統(tǒng)計學意義 基線血ICAM水平較低的患者，經(jīng)Avastin治療后無進展生存風險比下降53 血E-selectin水平下降5.35ng/ml的患者，經(jīng)Avastin治療后死亡風險比下降45,肺癌抗血管生成相關生物標記物的

30、研究 療效預測 E4599相關研究結果,Dowlati, et al. Clin Cancer Res 2008:14(5),有研究發(fā)現(xiàn)治療前后血VEGF水平可能與對化療的反應相關 基線血VEGF水平：化療緩解組509.7 pg/ml，無緩解組382.8 pg/ml，具有統(tǒng)計學差異 化療緩解組在治療后血VEGF水平下降，而化療無緩解組治療后血VEGF水平上升，組間水平的變化具有統(tǒng)計學差異(P=0.006) 例數(shù)少，需更多前瞻性研究證實,肺癌抗血管生成相關生物標記物的研究 療效預測,Kido Y. Kurume Med J 2001;48(1):43-7,未來展望：Avastin的療效預測性標記

31、物需要進行更多前瞻性設計的抗血管生成相關療效預測性生物標記物的研究以證實(YO25404) 同時發(fā)展更多具有臨床應用價值的檢測方法,肺癌抗血管生成相關生物標記物的研究 療效預測,安維汀非小細胞肺癌 臨床試驗數(shù)據(jù)簡介,醫(yī)學部 僅供內(nèi)部培訓使用,比較含鉑雙藥方案療效的ECOG 1594試驗,ECOG 1594 ：Big Lung Trial,Schiller et al, NEJM, 2002(346):92,主要終點：OS 次要終點：PFS、ORR、安全性,紫杉醇 吉西他濱 1998,ECOG 4599: 研究設計,主要研究終點: OS 其他研究終點: PFS, ORR, 耐受性等,Sandle

32、r et al. NEJM 2006,*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: Avastin用于NSCLC一線化療的首個 III 期臨床研究：聯(lián)合卡鉑紫杉醇,ECOG 4599: 關鍵排除標準,ECOG 4599: 基線特征,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599: 基線特征（續(xù)）,Sandler, et al. NEJM 2006,Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42,生存期 (月)

33、,總生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件) 卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個事件),ECOG 4599: 總體人群OS首次延長至超過一年,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599療效: 總體人群PFS顯著延長,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG 4599療效: 總體人群ORR顯著提高,E4599療效：客觀緩解率提高一倍以上,P18 歲 未經(jīng)系統(tǒng)性治療 (N = 1725),隨機,順鉑 75 mg/m2 d1，

34、培美曲塞 500 mg/m2, d1，q3w N = 862,兩組均給予Vitamin B12, 葉酸和地塞米松,化療每3周為一周期最多6周期,主要終點: OS 次要終點: PFS, ORR,JMDB療效: OS 曾輕度吸煙，至少15年前停吸且10包年; #吉非替尼組進展后給予卡鉑紫杉醇,卡鉑 (AUC 5 or 6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 weekly#,1:1 隨機,入組病人 未經(jīng)化療 18歲以上 組織學腺癌 不吸煙或輕度吸煙* PS 0-2 IIIB或IV期,主要終點 PFS（非劣效性） 次要終點 ORR OS 生活質(zhì)量 疾病相關癥狀 安全性和耐受性 探索性終點 生

35、物標志物 EGFR 突變 EGFR基因拷貝數(shù) EGFR蛋白表達,在中國、日本、泰國、臺灣、印尼、馬來、菲律賓、香港和新加坡進行的國際III期臨床 研究,入組期： 2006年3月 2007年10月,吉非替尼 (250 mg / day),吉非替尼 IPASS 研究: 臨床特征的選擇,EGFR突變陽性,EGFR 突變陰性,根據(jù)突變狀態(tài)的交互檢驗 p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 Median PFS G, 9.5 months Median PFS C/P, 6.3 months,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.

36、98) p0.0001 Median PFS G, 1.5 months Median PFS C/P, 5.5 months,132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Patients at risk :,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Proba

37、bility of progression-free survival,Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85),Months,Months,Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129),EGFR突變陽性和陰性病人的PFS,TKI 用于 EGFR 突變病人的一線治療,雖然 IPASS 的突變?nèi)巳悍治鍪且豁椈仡櫺缘难芯?，但是由于其非常顯著的受益，歐美據(jù)此已批準其作為突變?nèi)巳阂痪€治療的適應癥 TKI 一線治療 EGFR 突變的晚期NSCLC，PFS 可能達 10 個月左右，OS 可能超過 24

38、個月 EGFR 突變率：白種人約 10，亞洲人約 30，女性/腺癌/不吸煙人群的突變率高于其他,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊 III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV 期臨床 愛必妥: BMS099, FLEX,EGFR突變的晚期NSCLC，n150,R,進展,化療 （卡鉑/順鉑吉西他濱/多西他賽）4周期,特羅凱 150 mg/day,進展,主要終點: PFS 次要終點：OS，ORR，安全性等,OPTIMAL 順鉑 75 mg/m2 或

39、卡鉑 AUC 5 (d1); 特羅凱 150 mg/day (d1528),主要終點: 8周無進展率 (CR+PR+SD) 次要終點：PFS, 16周無進展率 (CR+PR+SD) ，ORR, OS,FAST-ACT:特羅凱序貫一線化療的 II 期臨床,FAST-ACT:特羅凱序貫一線化療的 II 期臨床,用于確認特羅凱序貫化療用于晚期NSCLC一線治療的III期臨床研究 FAST-ACT II正在進行中,NPR (%),8 周無進展率,16 周無進展率,危險比 1.33 (95% CI = 0.573.10); p=0.5143,危險比 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0

40、.1099,100 80 60 40 20 0,65.8%,53.8%,80.3%,76.9%,GC+特羅凱,GC+特羅凱,GC+安慰劑,GC+安慰劑,Log-rank test p=0.0175,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,時間 (周),23.7,31.3,HR=0.57; 95% CI: 0.380.84,Survival probability,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊 III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV

41、 期臨床 愛必妥: BMS099, FLEX,1:1,未經(jīng)化療的晚期 NSCLC (n=1,949),Non-PD (n=889),一線鉑基化療四個周期后,安慰劑,PD,特羅凱 150mg/day,PD,必須進行腫瘤標本采樣,次要終點 所有病人和EGFR IHC+病人的OS EGFR IHC-病人的OS和PFS 生物標志物分析，安全性，癥狀惡化時間，生活質(zhì)量,聯(lián)合主要終點 所有病人的PFS 腫瘤標本中EGFR IHC+病人的PFS,SATURN:特羅凱一線維持治療的 III 期臨床,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Time (months),OS prob

42、ability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Tarceva (n=438) Placebo (n=451),11.0,12.0,*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase,HR=0.81 (0.70.95) Log-rank p=0.0088,Cappuzzo, et al. WCLC 2009,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,Tarceva (n=437),Placebo

43、(n=447),PFS at 12 weeks (%),53,40,PFS at 24 weeks (%),31,17,*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population,PFS probability,Cappuzzo, et al. WCLC 2009,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,ITT人群PFS,ITT人群OS,SATURN

44、:所有亞組的PFS和OS均顯著改善,基于SATURN研究結果，F(xiàn)DA和歐盟均已批準特羅凱用于一線化療后的維持治療,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN 恩度：注冊 III 期、聯(lián)合 TC 方案 III 期和 IV 期臨床 愛必妥: BMS099, FLEX,恩度注冊臨床研究,順鉑/長春瑞濱 x 24 周期 + 恩度 7.5mg/m2 d1-14,順鉑/長春瑞濱 x 24 周期 + 安慰劑,2:1 隨機分組,入組病例 既往未化療或曾化療但停藥一定時間以上 年齡 18

45、-75 歲 不吸煙或輕度吸煙 生存預期12周 體力評分PS 0-2 可測量病灶的IIIB/IV N = 493,PD,PD,王金萬等，中國肺癌雜志，2005：183290,恩度：重組人血管內(nèi)皮抑素，一組具有抑制內(nèi)皮細胞增殖作用的內(nèi)源性蛋白，具體機制不明。,恩度注冊臨床療效結果：緩解率,王金萬等，中國肺癌雜志，2005：183290,恩度注冊臨床結果：ITT人群TTP,6.3,3.6,王金萬等，中國肺癌雜志，2005：183290,恩度注冊臨床安全性結果,安全性好，用藥組和安慰劑組之間不良反應發(fā)生率無明顯差異 P=0.53,王金萬等，中國肺癌雜志，2005：183290,內(nèi)容提要,培美曲塞 一線：JMDB 一線維持: JMEN TKI 易瑞沙一線: IPASS 特羅凱 一線: OPTIMAL, FAST-ACT 一線維持: SATURN