抗心律失常藥最新版

1、第一節(jié) 抗心律失常藥,第四章 心血管系統(tǒng)藥理,正常心律：竇性心律 (頻率：60100次/分) 規(guī)則(每2個(gè)心動(dòng)周期間隔時(shí)間均等),心律失常arrhythmia： 異于正常過快或過慢或不規(guī)則 （心肌興奮沖動(dòng)形成異常和/沖動(dòng)傳導(dǎo)異常）,心律失常分類,緩慢型：竇性心動(dòng)過緩， 房室傳導(dǎo)阻滯；異丙腎上腺素或阿托品治療,快速型：,房性早搏、房性心動(dòng)過速、心房纖顫、心房 撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室顫, ,外,內(nèi),Na+,Cl-,A-,K+,K+,K+,A-,K+,Cl-,Cl-,Cl-,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,A-,A

2、-,A-,K+,K+,A-,A-,A-,普通細(xì)胞（非自律性細(xì)胞，工作細(xì)胞）， 包括心房肌和心室肌。 分化的心肌細(xì)胞（自律細(xì)胞），包括竇房結(jié)、 房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維,心肌細(xì)胞分類,K+,靜息膜電位(resting membrane potential),Cl-,心肌細(xì)胞動(dòng)作電位 (action potential, AP),離子通道開放，陽離子內(nèi)流去極 陽離子外流復(fù)極,去極,0,+30,mv,-90,-70,心肌動(dòng)作電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn),動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration, APD）： 03相,主要受K+外流速度的影響，膜電位恢復(fù)所需時(shí)間,4相：Na+-K+

3、ATPase,4相,0相：,大量Na+ 內(nèi)流,0,+30,2相： Ik K+外流，Ca+、 Na+內(nèi)流,3相： Ik 大量K+外流,mv,-90,1相：Ito K+短暫外流,-70,APD,自律細(xì)胞的自律性,自律細(xì)胞4相不穩(wěn)定自動(dòng)緩慢去極化。,自律細(xì)胞4相復(fù)極完畢所達(dá)到的最大膜電位：最大舒張期電位（MDP）,非自律細(xì)胞,自律細(xì)胞,SA/AV結(jié),一、心肌細(xì)胞膜電位 靜息電位（RP）極化：膜內(nèi)較膜外負(fù) 90mv(心室肌、蒲氏纖維) 動(dòng)作電位 （action potential, AP）先除極后復(fù)極 0相（快速除極）Na+內(nèi)流 1相（快速復(fù)極初期）K+ 短暫外流 2相（緩慢復(fù)極）Ca2+、Na+（少

4、量）內(nèi)流， K+外流 3相（快速復(fù)極末期）K+外流 4相（靜息期）,非自律細(xì)胞靜息電位,自律細(xì)胞 4相坡度（斜率）,最大舒張期電位（MDP）,Na+外流，K+內(nèi)流 恢復(fù)原來極化狀態(tài),正常心肌電生理,離子通道 Na+ 、Ca2+ 、K +通道,二、快反應(yīng)細(xì)胞 慢反應(yīng)細(xì)胞 心房肌、心室肌、蒲氏纖維 竇房結(jié)、房室結(jié)、病變心肌,膜電位 大（-80 -95 mV） 小（ -50 -70 mV） 0相 快Na+內(nèi)流為主 慢Ca+內(nèi)流 去極快 去極慢 傳導(dǎo) 快 (0.44.0 m/s) 慢 (0.020.05 m/s) 4相 Na+內(nèi)流 Ca+內(nèi)流 K+外流 K+外流 ,三、膜反應(yīng)性(membrane re

5、sponsiveness)和傳導(dǎo)速度 膜反應(yīng)性：不同的膜電位受到刺激后所誘發(fā)的0期上 升最大速度Vmax水平之間的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度。,絕對(duì)不應(yīng)期ARP： 0相 -55mv，復(fù)極化初始階段，心肌細(xì)胞對(duì)任何刺激都不引起反應(yīng)。 有效不應(yīng)期ERP： 0相 -60mv,膜電位復(fù)極至-60mV時(shí)，強(qiáng)刺激可使膜局部去極化，但不能傳播為全面去極化的AP。 相對(duì)不應(yīng)期RRP：過了有效不應(yīng)期，強(qiáng)刺激可產(chǎn)生動(dòng)作電位。此期內(nèi)，期前激動(dòng)所引起的收縮稱過早搏動(dòng)。,四、不應(yīng)期refractory period與興奮性,1,2,3,0,ARP,ERP,RRP,APD,0,20,-20,-40,-60,-80,-100,0相

6、 Na+內(nèi)流 0相去極速率 傳導(dǎo) 2相 Ca2+內(nèi)流 心肌收縮力 3相 K+外流 復(fù)極減慢 APD ERP MDP 4相 Na+內(nèi)流 4相坡度（斜率） 自律性 4相 Ca2+內(nèi)流 4相 K+外流,各時(shí)相離子（K+、Na+、Ca+ ）的變化與心肌的自律性、傳導(dǎo)性、心肌收縮力、有效不應(yīng)期（ERP）及動(dòng)作電位時(shí)程（APD）的關(guān)系：,三種因素決定自律性高低： 1. 4相舒張期自動(dòng)去極化的速度（即4相坡度） 2. 最大舒張電位（MDP）的大小 3. 閾電位（TP）水平的高低 4相坡度（變陡） MDP變?。ㄘ?fù)值減少） 自律性升高 TP水平下移（負(fù)值增大）,二、心律失常發(fā)生的機(jī)制,自律性或異常： 交感神經(jīng)功

7、能亢進(jìn)：竇房結(jié)起搏點(diǎn)沖動(dòng)發(fā)放加速 竇性心動(dòng)過速 竇房結(jié)功能或潛在起搏點(diǎn)自律性：異位起搏點(diǎn)沖動(dòng)的形成 早搏 非自律細(xì)胞：心房肌，心室肌缺血缺氧： 靜息電位-60mV時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性異常,（一）沖動(dòng)形成異常,后去極 發(fā)生時(shí)間 機(jī)制 處理 早后去極 4相之前 Ca2+內(nèi)流 抑Ca2+內(nèi)流 遲后去極 4相 Ca2+內(nèi)流 抑Ca2+、 Na+短暫內(nèi)流 Na+內(nèi)流 后去極特點(diǎn)：頻率快、振幅較小、振蕩性波動(dòng)，膜電 位不穩(wěn)定，易致異常沖動(dòng)發(fā)放：觸發(fā)活動(dòng),后去極（afterdepolarization）：在0相去極化以后發(fā)生的去極，易引起期前興奮。觸發(fā)活動(dòng)（triggered activity）,（1）單向傳

8、導(dǎo)阻滯：心肌某一部分不應(yīng)期異常延長，使與鄰近細(xì)胞不應(yīng)期不一致，或由病變引起傳導(dǎo)遞減。 （2）折返激動(dòng)：沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通路折回原處而反復(fù)運(yùn)行，引起心律失常。單次折返：期前收縮早博。 連續(xù)折返：心動(dòng)過速，撲動(dòng)或顫動(dòng)。,（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,雙向阻滯（奎尼丁）,2,1,1、 降低自律性 4相 Na+內(nèi)流 Ca+內(nèi)流 K+外流 3相 K+外流而MDP 上移閾電位（阻Na+通道）,3、消除折返 （一）改變傳導(dǎo)性：,加快傳導(dǎo)而消除單向阻滯：0相Na+的內(nèi)流，膜反應(yīng)性,減慢傳導(dǎo)而使單向阻滯 變成雙向阻滯,Lidocaine，Phenytoin sodium,2、減少后去極與觸發(fā)活動(dòng),抗心律失常藥物的作用機(jī)理,4相

9、坡度變平,0相Na+的內(nèi)流，膜反應(yīng)性 Quinidine,1）延長ERP及APD（但延長ERP更顯著） APD 3相K+的外流 復(fù)極減慢 ERP 2）縮短ERP及APD（但縮短APD更顯著） APD 3相K+的外流 復(fù)極加快 ERP 但APD ERP所以相對(duì)延長ERP 3）或使ERP的長短趨向均一,（二）改變ERP及APD：,、阻Na+內(nèi)流藥：根據(jù)阻滯鈉通道情況又分 -IA奎尼丁quinidine -IB利多卡因lidocaine -IC普羅帕酮propafenone,三、抗心律失常藥物的分類,Sodium channel blockers,一、類藥鈉通道阻斷藥 （一）A類藥物：中度抑制Na+

10、內(nèi)流 奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,奎尼丁（Guinidine） 本品為金雞鈉樹皮的生物堿，是奎寧的右旋體,一、直接作用 2、減慢傳導(dǎo) 抑制快鈉通道Na+內(nèi)流AP振幅0相去極V 傳導(dǎo)單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯消除折返 3、延長ERP 抑3相K+外流：APD；抑Na+內(nèi)流： ERP ERPAPD消除折返 4、減弱心肌收縮力：2相Ca2+內(nèi)流 二、間接抗膽堿作用 心房肌ERP ：利于治療房顫房撲 房室傳導(dǎo)室率：先用強(qiáng)心苷對(duì)抗 三、間接抗受體作用：血管擴(kuò)張，血壓下降,奎尼丁藥理作用,治療量:抑4相Na+、Ca+內(nèi)流,自律性。 對(duì)正常竇房結(jié)： 自律性影響不明顯；竇房結(jié)功能不全時(shí)： 明顯抑制自律性。,1、降低自

11、律性,體內(nèi)過程 口服F為70%80%，30 min出現(xiàn)作用，23h作用最強(qiáng) 血漿蛋白結(jié)合率為80% 心肌濃度=10血藥濃度 肝臟代謝，活性物（三羥奎尼丁） 酸性尿中排泄,臨床應(yīng)用 廣譜，各種快速型心律失常,治療房顫時(shí)與地高辛合用，防止心室率加快,不良反應(yīng),發(fā)生率：1/3，安全范圍窄 栓塞：竇性復(fù)律，收縮力心房附壁栓子脫落 金雞鈉反應(yīng)：胃腸、CNS反應(yīng)（耳鳴、聽力， 視力模糊、暈厥等） 低血壓（阻斷受體） 其他：藥熱，血小板，易引起地高辛中毒 房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯 治療濃度：心室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，QRS波延長50%， 為中毒，應(yīng)減量,6.奎尼丁暈厥或猝死：引起嚴(yán)重心動(dòng)過速型心律失常暈厥、驚厥乃至死亡。由

12、于室內(nèi)彌漫性傳導(dǎo)阻滯眾多異位節(jié)律點(diǎn)發(fā)放沖動(dòng)所致 處理：人工呼吸，胸外心臟擠壓、電擊除顫、 異丙腎上腺素、乳酸鈉,注意,用奎尼丁治療房顫、房撲前應(yīng)先用強(qiáng)心甙 苯巴比妥可奎尼丁作用 奎尼丁與其他血管舒張藥合用可致BP 禁用于房室傳導(dǎo)阻滯、強(qiáng)心苷中毒和過敏病人。 慎用于心衰及低血壓,普魯卡因胺（Procainamide） 【藥理作用】：1 對(duì)心臟的直接作用與奎相似但弱 2 僅有微弱的抗膽堿作用；3 不阻斷受體 【應(yīng)用】： 1 房撲、房顫: 療效不如奎尼丁 2 對(duì)室性心動(dòng)過速: 療效優(yōu)于奎尼丁 靜脈注射或滴注用于搶救危急病例。 【不良反應(yīng)】肝臟中的代謝成分N-乙酰普魯卡因胺（NAPA） 仍有活性，過多

13、NAPA易引起Tdp。久用引起“紅 斑狼瘡樣反應(yīng)”，故用藥以不超過1月為宜。,其它IA類藥物,（二）B類藥物：利多卡因、苯妥因鈉、美西律,電生理特點(diǎn)：1、輕度阻Na+ 內(nèi)流,促K+外流 2、相對(duì)延長ERP 3、浦氏纖維對(duì)其敏感只對(duì)室性心律失常有效 （窄譜）,利多卡因（Lidocaine） 藥理作用 1、降低自律性（4相坡度，浦氏纖維自律性） 2、改善傳導(dǎo)性：細(xì)胞外K+低時(shí)促K+外流致超極化 加快傳導(dǎo)消除折返 心肌梗死區(qū)能減慢傳導(dǎo)消除折返 高濃度時(shí)或細(xì)胞外高K+減慢傳導(dǎo) 3、ERP相對(duì)延長,1、選擇性促進(jìn)心室內(nèi)浦氏纖維4相K+外流，4相坡度 自律性 2、相對(duì)延長ERP 3相K+外流，復(fù)極加快，A

14、PD縮短，ERP縮短，但縮短APDERP，所以相對(duì)延長ERP，期前興奮 3、改善病區(qū)傳導(dǎo) 3相 K+外流膜電位負(fù)值0相去極速率傳導(dǎo)消除單向阻滯消除折返 高濃度Na+內(nèi)流0相去極速率傳導(dǎo)單向阻滯變雙向阻滯消除折返,利多卡因?qū)π募P、心電圖及ERP/APD 比值的影響,體內(nèi)過程 首關(guān)效應(yīng)明顯口服無效。靜注維持1020 min，需靜滴給藥后57h達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。高效、快效、短效、安全,不良反應(yīng) 1 CNS：思睡，頭痛，視物模糊，抽搐， 呼吸抑制。 2 大劑量：Bp，竇性停博。 3 II、III房室傳導(dǎo)阻滯禁用,臨床應(yīng)用 室性心律失常。（房性無效） 急性心肌梗塞伴發(fā)的室性心律失常的首選藥。,苯妥英鈉

15、（Phenytoin Sodium）,作用特點(diǎn)：1. 對(duì)心肌作用類似lidocaine 2. 與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+ATP酶，使強(qiáng) 心苷從酶中脫下，恢復(fù)酶的活性，抑制 強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極及觸發(fā)活動(dòng) （對(duì)抗強(qiáng)心苷中毒所致Arr） 3. 肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速強(qiáng)心苷的代謝。 應(yīng)用：主要用于強(qiáng)心苷類藥物中毒所致的心律失常 也可用于麻醉、心臟病手術(shù)后室性心律失常 不良反應(yīng)：見抗癲癇藥,細(xì)胞膜,-90 mv,鈉鉀泵,Na+,K+,美西律（Mexiletine）,1化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因相似，故其作用與應(yīng)用 均與利多卡因相似 2特點(diǎn)： 口服有效，常用于維持利多卡因的療效， 對(duì)室性心動(dòng)速型心律失常有效率約5

16、060% 較持久（68h），對(duì)利多卡因治療無效者 可能有效 注意：對(duì)重度心衰、心源性休克、緩慢型Arr及 心內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者忌用,藥理作用 阻滯Na+通道 傳導(dǎo)（心房、心室、浦肯野纖維） 自律性（浦肯野纖維） ERP（亦阻+通道） 阻斷受體和Ca2+通道（輕度），,（三）C類藥物：重度阻滯Na+通道,氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮,普羅帕酮（Propafenone）（心律平）,1,2,藥理作用,阻斷心臟1受體 阻斷Na+通道 促進(jìn)K+外流：APDERP，大劑量則明顯延長之（阻斷Na+通道,膜穩(wěn)定作用）,ERP 使4相K+外流 傳導(dǎo) Na+、Ca+內(nèi)流 自律性 1-受體阻滯 心力 心率,二、類藥腎上腺素受

17、體阻斷藥,應(yīng)用：竇性心動(dòng)過速首選 其它室上性Arr或合并有高血壓、心絞痛的患者,普萘洛爾（Propranolol）（心得安）,三、類藥延長動(dòng)作電位時(shí)程藥,藥理作用 抑制多種離子通道：K+（主）、 Na+、Ca2+ 通道； 阻斷、受體 1、自律性：竇房結(jié)、浦肯野纖維 2、傳導(dǎo)：房室結(jié)、浦肯野纖維（Na+、K+通道） 3、APD和ERP：心房和浦肯野纖（阻K+通道） 4、阻斷 、受體（非競(jìng)爭(zhēng)性），松弛血管平滑 肌，擴(kuò)冠脈，減少心肌耗氧量,胺碘酮（Amiodarone） 作用特點(diǎn) 慢效、長效、廣譜,應(yīng)用 1、 各種室上性及室性心律失常 2、 也適用于冠心病引起的心律失常,不良反應(yīng) 1甲狀腺功能亢進(jìn)或低下：發(fā)生率約9% 因含碘過多（37.2%）之故；碘過敏,2角膜黃色斑：不影響視力，停藥可恢復(fù) 4肝臟損害，間質(zhì)性肺炎，肺纖維化嚴(yán)重 5心律失?；蚣又匦墓δ懿蝗篿v時(shí)較易出現(xiàn),注意：與、類抗心律失常藥合用可引起竇 性心動(dòng)過緩，甚至停搏，房室傳導(dǎo)阻滯禁用。,四、類藥鈣拮抗藥,維拉帕米（Verapamil） （戊脈安）