惡性胸腔積液的診治

1、惡性胸腔積液的診治,中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科 陳麗昆,正常胸液循環(huán),正常胸腔含少量液體1030ml 每天從壁層至臟層胸膜的轉(zhuǎn)運(yùn)液體500ml 任何導(dǎo)致胸液滲出增加或吸收減少的因素可形成胸腔積液,壁層 胸膜,臟層胸膜,胸腔積液發(fā)病機(jī)制,毛細(xì)血管通透性 靜脈靜水壓 淋巴管靜水壓 胸腔內(nèi)負(fù)壓,淋巴管阻塞，吸收 毛細(xì)血管吸收 膠體滲透壓,惡性胸腔積液發(fā)病機(jī)制,中央型胸水 縱隔淋巴管、血管阻塞致胸水滲出增加、吸收減少 外周型胸水腫瘤胸壁侵犯致胸壁毛 細(xì)血管通透性增加；腫瘤阻塞臟層胸膜毛細(xì)血管及淋巴管致胸液吸收減少,胸腔積液病因,惡性胸腔積液病因,臨床表現(xiàn),癥狀 積液500ml可出現(xiàn)胸悶、氣促等 癥狀 影

2、像學(xué) 300500ml 肋隔角鈍 500ml 向外上弧形影 3000ml 全肺野透亮度下降 縱隔向健側(cè)移位,影像學(xué)注意事項(xiàng),肺底積液 側(cè)位片 合并肺不張 縱隔非一致性移位 胸膜增厚 肺野透亮度下降 大量積液掩蓋肺內(nèi)病變 行肺門斷層片、CT等檢查,胸腔積液的病因診斷,臨床特征： 病史（病程；腫瘤相關(guān)病史；結(jié)核中毒癥狀；炎癥表現(xiàn)） 體格檢查（腫物及淺表淋巴結(jié)；浮腫及心衰） 影像學(xué)檢查（胸片；CT；B超；ECT） 實(shí)驗(yàn)室檢查 （腫瘤標(biāo)記物；TB抗體） 特殊檢查 （支纖鏡；淋巴結(jié)活檢；痰檢）,胸腔積液的病因診斷,胸液特征 Light標(biāo)準(zhǔn) 鑒別漏出液與滲出液 1.胸液/血漿 蛋白 0.5 2.胸液/血漿

3、 LDH 0.6 3.胸液LDH 正常血漿LDH值上限的2/3 （Assi回顧總結(jié)98例細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性胸水，按Light標(biāo)準(zhǔn)，99為滲出液 Chest1998）,胸液特征 血性 82.8% 為惡性 增長(zhǎng)迅速，抽而復(fù)生 惡性可能大 胸液細(xì)胞學(xué)檢查 陽(yáng)性率4090（65） 特異性97% 影響因素：送檢液量 多次送檢 腫瘤類型與胸水類型 (肺鱗癌、淋巴瘤中央型胸水多 肺腺癌外周型胸水多),胸水標(biāo)志物檢查,注：CEA20ng/ml特異性92，CEA55ng/ml特異性98,胸腔積液的病因診斷,胸膜活檢： First報(bào)道陽(yáng)性率3975，略低于細(xì)胞學(xué)（胸膜活檢定位有一定盲目性且30癌僅侵犯臟層胸膜） 影響因素

4、血性胸水 病理類型（腺癌較高） 活檢次數(shù) 胸膜受累廣泛程度,胸腔積液的病因診斷,胸腔鏡：診斷率94（Canto） 用于上述方法未確診者，可同時(shí)治療 De-Groot(1998)回顧總結(jié)1989-1993年間34例診斷不明胸水使用胸腔鏡檢查結(jié)果：17(50%)惡性，6(18%)TB，11(32%)陰性 開胸探查術(shù)：創(chuàng)傷性較大，其他手段未能診斷時(shí)結(jié)合臨床選擇,胸腔積液診斷注意事項(xiàng),癌癥患者胸腔積液若無(wú)惡性特征，除了考慮中央型胸水，注意合并癥的可能，例心衰、合并感染、低蛋白血癥等 單純以胸腔積液初診者，胸液檢查未能確診，應(yīng)重復(fù)多次檢查，仍未確診可考慮行胸腔鏡或開胸探查，或結(jié)合臨床行試驗(yàn)性抗炎、抗結(jié)核

5、治療但應(yīng)密切隨訪,SCLC胸水診斷,SCLC的胸水發(fā)生率低（Chhieng2001年報(bào)道256例SCLC胸水發(fā)生率2.7%） 單純細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查特異性低 免疫組化有助診斷： 83%Chromogranin A, TTF-1(+) 50%Synatophysin(+) CK-20(-),惡性胸膜間皮瘤胸水診斷要點(diǎn),長(zhǎng)期石棉接觸史，發(fā)病高峰4060歲 胸部CT：多樣化表現(xiàn)（新月形胸膜膨脹，斑塊樣增厚，肋骨破壞，肺內(nèi)結(jié)節(jié)等） 胸水細(xì)胞學(xué)：常為陰性 胸膜活檢：常規(guī)染色難確診，應(yīng)行特殊組織化學(xué)染色 透明質(zhì)酸鹽、CEA、角蛋白、Schiff試驗(yàn)淀粉酶,惡性胸腔積液的預(yù)后,與病理類型密切相關(guān) 乳癌 MST

6、1年或1年以上 卵巢癌 MST 9個(gè)月 肺癌、胃腸道癌 MST3個(gè)月 一般情況可耐受 綜合腫瘤情況及預(yù)后考慮有價(jià)值者（N與M狀況）,適應(yīng)癥,1982年開始運(yùn)用，剝離壁層胸膜，RR100，但并發(fā)癥23%，死亡率10，不作為常規(guī)使用 近年發(fā)展在胸腔鏡下行胸膜剝離術(shù)，副作用相對(duì)較少，但也有報(bào)道出現(xiàn)手術(shù)路徑種植及出血等，目前臨床報(bào)道例數(shù)尚少,胸膜剝離術(shù),胸腹腔分流術(shù),1982年首次報(bào)道 原理：利用胸腹腔間壓力差，使胸水從胸腔通過引流管流向腹腔 用于頑固性胸水緩解癥狀的選擇 引流管阻塞的發(fā)生及常需要患者壓泵限制其運(yùn)用,Genc 2000年報(bào)道回顧總結(jié)1983-1998 15年間160例胸水行胸腹腔分流術(shù)

7、結(jié)果： RR95，近期副作用小，無(wú)治療相關(guān)死亡，并發(fā)癥需住院的占1.87%，遠(yuǎn)期并發(fā)癥相對(duì)較大占14.8%（引流管阻塞1/2、感染1/3、個(gè)別胸壁種植，無(wú)腹腔種植）,胸腹腔分流術(shù),內(nèi)置胸腔引流管,為細(xì)管徑硅膠管（Tenckoff管/Denver管），有癥狀時(shí)打開閥門，能長(zhǎng)期引流胸液，放置較簡(jiǎn)單，局麻埋置于皮下 適應(yīng)癥：硬化治療后復(fù)發(fā)難治性胸水 衰弱患者經(jīng)受不了其它外科治療 Robinson報(bào)道9例惡性胸水放置內(nèi)置胸腔引流管，全部較好緩解癥狀使肺復(fù)張，并發(fā)癥少,惡性腹水的診治,中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科 陳麗昆,惡性腹水病因,消化道腫瘤（胃腸道癌、胰腺癌、肝癌） 生殖系統(tǒng)腫瘤（卵巢癌、宮內(nèi)膜癌）

8、其他：肉瘤、ML等,Wilailak(1999)回顧性總結(jié)1986-1992年間118例女性惡性腹水，其中生殖系統(tǒng)腫瘤占55.1%，非生殖系統(tǒng)腫瘤占24.6%，原發(fā)灶不明占20.3%,惡性腹水發(fā)生機(jī)制,腫瘤損傷漿膜，引起毛細(xì)血管通透性增加 腫瘤壓迫或血管、淋巴管栓塞 全身狀態(tài)低下嚴(yán)重低蛋白血癥,良惡性腹水鑒別,腹水細(xì)胞學(xué)診斷,Garrison(1986)報(bào)道腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率60 Tseng(Gynecol-oncol2001)報(bào)道腹水常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查敏感性96，特異性100；腹水端粒酶檢測(cè)敏感性100，特異性90,惡性腹水原發(fā)灶確定,病史 體檢 GI 消化道內(nèi)鏡 腹、盆腔CT/B超 婦科檢查

9、,惡性腹水治療特點(diǎn),大部分惡性腹水的控制與腹腔腫瘤的控制相關(guān)，因此應(yīng)重視綜合治療控制原發(fā)腫瘤 腹腔內(nèi)藥物治療以化療藥為主，不使用硬化劑，減少腹腔粘連 同時(shí)重視患者全身機(jī)體狀態(tài)，積極糾正低蛋白血癥,惡性腹水的治療,利尿劑 腹腔穿刺放液 腹腔內(nèi)藥物治療 全身化療 分流術(shù) 開腹手術(shù),腹水治療利尿劑,一般效果不佳 對(duì)巨大肝腫瘤壓迫引起門脈高壓腹水的療效較好,腹水治療腹腔穿刺放液,單純穿刺放液對(duì)緩解癥狀見效，但復(fù)發(fā)率高 多次反復(fù)穿刺可能發(fā)生感染、水電解質(zhì)失衡、蛋白丟失、穿刺部位種植等并發(fā)癥,腹水治療腹腔內(nèi)藥物治療,大部分惡性腹水的發(fā)生與腹腔腫瘤的存在或殘留有關(guān)，因此，腹腔化療為主要的局部治療（腹水治療可

10、參考一般腹腔化療經(jīng)驗(yàn)）,腹腔化療優(yōu)勢(shì),由于腹腔化療藥物的消除首先經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入肝臟代謝，因而原形藥物在體循環(huán)濃度很低，全身副作用小 腹腔化療可使用較大劑量藥物，局部藥物濃度高，高濃度藥物直接與腫瘤細(xì)胞接觸可提高殺傷力,腹腔化療,可選用有效藥：DDP/CBP、VP-16、MMC、Ara-C 、Topotecan ，此外5-FU、Mitoxantron也有報(bào)道,腹腔化療DDP/CBP,80-90年代已有眾多系統(tǒng)藥理學(xué)研究證實(shí)鉑類方案的腹腔化療可行，期臨床研究表明鉑類方案腹腔化療在藥動(dòng)學(xué)上的合理性及較小的局部、全身副作用,腹腔化療DDP/CBP,較多期臨床研究表明鉑類方案的腹腔化療對(duì)卵巢癌有效且有

11、一定的CR率，并且可延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存，此外，鉑類方案的腹腔化療對(duì)胃腸道腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及肉瘤的腹水有效,腹腔化療DDP/CBP,影響鉑類腹腔化療療效的因素： 既往全身化療的療效：既往鉑類全身化療有效者約1/3可CR（卵巢癌），既往鉑類全身化療完全無(wú)效者腹腔化療效果不佳 腹腔腫瘤大?。篋DP/CBP在腹腔中滲透組織深度為12mm，T2cm患者單純腹腔化療的療效不佳,腹腔化療DDP/CBP,DDP與CBP腹腔化療比較: 兩藥腹腔化療的藥動(dòng)學(xué)均具有合理性及安全性 期臨床兩藥腹腔化療具有相似的有效率和CR率,腹腔化療DDP/CBP,Steller（1999）報(bào)道6例卵巢癌使用CBP800

12、1200mg/m2腹腔灌注結(jié)果： 灌注液峰濃度為血漿峰濃度的815倍 腹腔局部組織濃度高（開腹活檢），但存在個(gè)體差異 CBP1200mg/ m2 (AUC11)出現(xiàn)劑量限制性骨髓毒性,腹腔化療DDP/CBP,Park（1999）對(duì)18例腹腔平滑肌肉瘤（13例伴腹水）行姑息手術(shù)后腹腔灌注DDP187816mg（CHPP）: 腹水RR10/13，3例復(fù)發(fā)再次使用仍有效 2年生存80 24出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括感染、出血、胰腺炎，藥物相關(guān)副作用主要為DDP530mg者出現(xiàn)腎毒性,腹腔化療DDP/CBP,Bonetti（1993）對(duì)16例惡性腫瘤腹腔灌注DDP180mg/m2每2周重復(fù)，平均45次，靜

13、脈用硫代硫酸鈉： 較好耐受，僅1例血Cr2mg/dl，5例輕度外周神經(jīng)毒性 RR19,腹腔化療VP-16+DDP,Zimm（1987）39例患者腹腔DDP+VP-16 期臨床： 主要副作用為骨髓抑制、惡心嘔吐、疲乏，MTD為 VP-16 350mg/m2 +DDP200mg/m2 腹腔總藥物濃度1.5倍血漿總藥物濃度 腹腔游離藥物濃度65倍血漿游離藥物濃度,腹腔化療VP-16+DDP,Kirmani（1991）37例卵巢癌化療后腹腔殘留小病灶伴或不伴腹水者腹腔使用VP-16 350mg/m2 +DDP200mg/m2每4周重復(fù)共6次（靜脈硫代硫酸鈉）： CR65，二次探察病理CR25 MST5

14、1個(gè)月,腹腔化療VP-16+CBP,Mcclay(1995)13例卵巢癌腹腔使用CBP600mg/m2 +VP-16400mg/m2 每3周重復(fù)，共6周期： RR69% 毒性較大，主要為骨髓抑制，78患者不能完成6周期,腹腔化療MMC,Sayag(1993) 18例胃癌等患者腹腔灌注MMC60mg+NS6000ml（CHPP）藥動(dòng)學(xué)： 血漿MMC峰濃度45min達(dá)到，僅0.4mg/l，很快下降 腹腔液MMC下降達(dá)總量的54.1% 腹腔組織活檢顯示大量吸收8.3mg/kg,腹腔化療MMC,Loggie(1997) 34例胃腸癌腹腔轉(zhuǎn)移患者，其中12例伴腹水，減積術(shù)后使用MMC3050mg腹腔灌注

15、（CHPP）： 腹水患者腹水控制率75，MST10.1月 無(wú)腹水患者預(yù)防腹水發(fā)生有效率100，MST32.7月,腹腔化療Ara-C,1978年美國(guó)NCI最早使用于腹腔治療，之后許多、期臨床試驗(yàn)證實(shí)了Ara-C腹腔使用的合理性與有效性 部分研究表明Ara-C與DDP有協(xié)同作用，臨床研究顯示Ara-C+DDP可用于腹腔治療,腹腔化療Ara-C,King(1984)腹腔使用單藥Ara-C治療復(fù)發(fā)卵巢癌10例，2例達(dá)CR，全身及局部毒性均小,腹腔化療Ara-C+DDP,Howell 19811985對(duì)90例復(fù)發(fā)的腹腔腫瘤使用腹腔化療： Ara-C+DDP Ara-C+DDP+ADM Ara-C+DDP

16、+BLM 注： DDP100200mg/m2，Ara-C10-410-3mol/l 靜脈硫代硫酸鈉,腹腔化療Ara-C+DDP,結(jié)果： 卵巢癌見效，三組有效率相似（41） T2cm者M(jìn)ST8m， T2cm者M(jìn)ST49m （P0.01） 后兩組患者腹部不適及腹痛增加，與ADM及BLM有關(guān)，全身副作用三組相似，主要為惡心、嘔吐，其它很輕。,腹腔化療Ara-C+DDP,Ara-C+DDP的遠(yuǎn)期副作用？ Markman（1987）綜述115例腹腔使用Ara-C+DDP，觀察10個(gè)月，2例出現(xiàn)治療相關(guān)腸粘連致腸梗阻,腹腔化療Topotecan,Plaxe （1998）惡性腹水使用 Topotecan 期

17、臨床： MTD 4mg/m2 ，推薦臨床使用劑3mg/m2 腹水消除為2級(jí)動(dòng)力學(xué)，t 0.49hr，t 2.7hr 腹水AUC/血漿AUC=31.2 主要副作用為骨髓抑制 RR50,腹腔化療Mitoxantron,Lorusso （1994）19例復(fù)發(fā)卵巢癌腹水，Mitoxantron 2030mg/m2，每4周重復(fù) RR15/19， 其中4例腫瘤較大未見縮小但腹水減少 血漿Mitoxantron濃度低（130ng/ml），數(shù)小時(shí)達(dá)峰濃度 耐受性好,腹腔化療CHPP,Continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP) 國(guó)外研究較多，文獻(xiàn)報(bào)道可

18、能增加腹腔化療效果,腹腔化療CHPP,Fujimoto （1990）59例晚期胃癌姑息術(shù)后腹腔使用MMC 3050mg 30例 CHPP 1年生存80.4% 29例單純腹腔化療或靜脈使用MMC，1年生存34.2% P=0.001,腹腔化療CHPP,副作用可耐受 血小板下降，7天恢復(fù) 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，23周恢復(fù) 血漿蛋白下降，47天恢復(fù),腹腔化療小結(jié),藥物選擇可參考全身化療的敏感性 胃腸道腫瘤腹水選用DDP(100mg)/CBP(300500mg)、VP-16 (300mg)、MMC(1020mg)、FUDR(5-FU)12g，可采用兩藥或三藥聯(lián)合，全身化療并重 卵巢癌腹水選用DDP(100mg

19、)/CBP(300mg /m2)、Taxol(135175mg/m2)、Ara-C(10-410-3mol/l)、Mitoxantron(10mg/ m2)，腹腔化療腫瘤控制率較高,腹腔化療小結(jié),DDP總量100mg不需水化及硫代硫酸鈉 腹腔化療通常保持腹腔總液量為15002000ml，可使用低右250500ml預(yù)防腹腔粘連，腹腔液不必抽出，簡(jiǎn)便且減少腹腔感染等并發(fā)癥 CHPP未能開展，有一定局部并發(fā)癥,腹腔治療生物制劑,IFN- 、IFN- IL-2 TNF,腹腔治療 IFN-,Bezwoda (1989) 13例復(fù)發(fā)卵巢癌腹水 IFN-2b 515mu/m2 ip 每周2次： 8例 T2cm，無(wú)效,腹腔治療 IL-2,Steis (1990) 12例結(jié)腸癌、10例卵巢癌 IL-25000u/kg q8h + LAK qd 共5天入 腹腔： 腸癌PR42，卵巢癌PR20% 副作用：輕-中度低血壓、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡性嘔吐、腹痛腹瀉、PLT下降、輕度ALT升高，以上停藥后很快恢復(fù),腹腔治療TNF,Del-Mastro-L (1