原發(fā)性免疫缺陷病

1、免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,免疫基礎(chǔ)理論 小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點 免疫缺陷病(PID),內(nèi) 容,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì) 免疫系統(tǒng)的組成 免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì) 免疫系統(tǒng)的組成 免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)：識別自身，排除異己,抗 感 染,清除衰老、死亡和損傷細胞 維持自身穩(wěn)定,識別、清除突變細胞 免疫監(jiān)視功能,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì) 免疫系統(tǒng)的組成 免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫系統(tǒng)的組成 免疫器官和組織 免疫細胞 免疫活性分子,免疫器官和組織 中樞免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴細胞分化成熟的場所 外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾 成熟T、B淋巴細胞定居

2、、免疫 應(yīng)答的場所,免疫基礎(chǔ)理論,免疫細胞及發(fā)育,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,THYRUM Epi.,BM,CD3+,IFN-、IL-2,IL-4 、5,免疫基礎(chǔ)理論,免疫活性分子 細胞因子（由免疫細胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫細胞表面） - 粘附分子 - 各種受體 - 其它表面標記 其它可溶性免疫分子（補體、免疫球蛋白等）,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì) 免疫系統(tǒng)的組成 免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫反應(yīng) : 免疫細胞對抗原分子的識別、活化、發(fā)生效應(yīng)的過程 免疫反應(yīng)類型 特異性免疫反應(yīng)：T和B淋巴細胞執(zhí)行 T細胞：細胞免疫 B細胞：體液免疫 非特異

3、性免疫反應(yīng)：吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與）,免疫基礎(chǔ)理論,免疫反應(yīng)過程：,抗原,第一階段 抗原提呈 (APCTH),第二階段 淋巴細胞增殖 (T、B),第三階段 免疫效應(yīng),CTL、NK、ADCC、補體、PMN,第四階段 淋巴細胞凋亡,抗原提呈,T、B細胞的相互作用,免疫反應(yīng),Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12, IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫復(fù)合物,活化補體,TH2,IL-1,IL-10 IL-4,PMN,炎癥因子,炎癥反應(yīng),IL-1，IL-6，TNF,T

4、r1,TH3,宿主免疫反應(yīng),抗原提呈 淋巴細胞增殖 清除抗原 淋巴細胞凋亡 恢復(fù)正常,M,Pathogen,淋巴細胞凋亡,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,M,Pathogen,免疫反應(yīng)總是伴有炎癥反應(yīng) 治療臨床疾病的目的： 保證適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，以清除抗原， 阻止過分的炎癥反應(yīng),小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,T淋巴細胞及細胞因子 B淋巴細胞及免疫球蛋白 單核/巨噬細胞 , 樹突狀細胞 (APC) 中性粒細胞 補體,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,T淋巴細胞及細胞因子 胸腺：是T細胞分化成熟的場所 胚胎第6周時，由第3、4 咽囊上皮細胞發(fā)育而來 出生時

5、與體重之比最大，青春期后開始萎縮 T細胞 出生時數(shù)量已達成人水平，也已具有免疫應(yīng)答能力 CD40L , CD28表達 ,輔助B細胞合成和轉(zhuǎn)化Ig的能力受限 CD45RO+T細胞, CD45RA+T細胞(97%) IL-4 , IFN- Th2細胞功能較Th1細胞占優(yōu)勢 T細胞暫時性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細胞數(shù)量少有關(guān),隨著抗原的反復(fù)刺激,T細胞的功能逐漸增強,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,B淋巴細胞及免疫球蛋白 骨髓 B細胞成熟的場所 B細胞 足月新生兒B細胞數(shù)量略高于成人 Th細胞輔助不足，產(chǎn)生IgG的B細胞2歲時、產(chǎn)生IgA的 B細胞5歲時達成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分為 IgG、

6、IgA、IgM、IgD、IgE五類,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,IgG 唯一能通過胎盤的Ig 胎兒自身產(chǎn)生IgG的能力差 臍血IgG大于或等于母體水平；早產(chǎn)兒較低 來自母親的IgG在6個月時消失， 3個月后自身合成的逐漸增多 出生后34個月最低，8-10歲接近成人水平 來自母體的IgG在生后數(shù)月內(nèi)防止感染起著重要作用 IgG2在2歲內(nèi)上升慢,易患莢膜細菌感染,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月內(nèi)血清IgG動態(tài)變化,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,IgM 不能通過胎盤 個

7、體發(fā)育最早的免疫球蛋白 胚胎第12周即能合成，新生兒臍血IgM過高提示宮內(nèi)感染 出生后34月為成人的50%，1歲時為75%，于68歲達成人水平 IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易患G-菌感染,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,IgA 不能通過胎盤 個體發(fā)育最遲,12歲達成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生兒期不能測出,IgD、IgE 不通過胎盤,含量極低，IgE與型變態(tài)反應(yīng)有關(guān),g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的個體發(fā)育,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,單核/巨噬細胞 , 樹突狀細

8、胞 (APC) 由于缺乏補體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生 兒APC細胞的抗原提呈功能較差,中性粒細胞 數(shù)目正常,但儲存空虛,嚴重感染易發(fā)生中性粒細 胞減少 輔助因子缺乏,趨化、粘附吞噬、殺菌細胞功能 暫時性低下，易發(fā)生化膿性感染,補體系統(tǒng) 不能通過胎盤，胎兒期已合成 新生兒補體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,小結(jié) 出生時免疫細胞及其生物學(xué)功能 已發(fā)育成熟，新生兒時期暫時性 免疫功能低下主要是由于在宮內(nèi) 未接觸抗原之故。,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點,定義: 由于免疫細胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 基因突變: 原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficienc

9、y, PID) 環(huán)境因素相關(guān): 繼發(fā)性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能低下（immunocompromise ） 獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 PID的共同臨床表現(xiàn) 幾種常見的PID PID的實驗室篩查*和診斷 PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,定義 由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫 細胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。 發(fā)

10、病率 已發(fā)現(xiàn)有120種 總發(fā)病率不清，估計為1:10000 我國累計病例估計36萬例,原發(fā)性免疫缺陷病概述,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 PID的共同臨床表現(xiàn)* 幾種常見的PID PID的實驗室篩查*和診斷 PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病-病因,病因不明，可能是多因素所致 遺傳因素：基因突變或缺失 宮內(nèi)因素：感染 風(fēng)疹病毒 CMV,原發(fā)性免疫缺陷病-分類,命名原則 以往以發(fā)現(xiàn)疾病的人名或地名來命名 現(xiàn)在以分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)或功能障礙的機制來命名 Bruton 病 X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA)

11、Swiss 型 無丙種球蛋白血癥 嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID ) WAS 濕疹血小板減少伴免疫缺陷,1999年國際免疫協(xié)會分類,1特異性免疫缺陷病 聯(lián)合免疫缺陷病 以抗體缺陷為主的免疫缺陷 細胞缺陷為主的免疫缺陷病 伴有其他特征的免疫缺陷病 免疫缺陷病合并其它先天性疾病 補體缺陷 吞噬功能缺陷,T細胞/B細胞聯(lián)合缺陷,補體缺陷,吞噬細胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗體缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)成比:,T細胞缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 幾種常見的PID PID的共同臨床表現(xiàn) PID的實驗室篩查*和診斷 PID

12、的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷 X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton ?。?2.聯(lián)合免疫缺陷病 嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID） 3.伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽腫病(CGD),幾種常見的免疫缺陷病,1.X連鎖無丙種球蛋白血癥 （XLA，Bruton ?。?以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發(fā)現(xiàn)的PID，XL Xq21.3-22, Btk基因突變 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B細胞不能發(fā)育為成熟B細胞,幾種常見的免疫缺陷病 抗體缺陷病,1.X連鎖無丙種球蛋白血癥

13、（Bruton 病） 僅見于男孩，生后412個月開始出現(xiàn)感染癥狀 反復(fù)、嚴重的細菌感染，口服脊灰活疫苗可引起癱瘓 易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病 扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及 外周血缺乏B細胞和Ig 成熟 B 細胞（CD19、CD20）缺如 血清總Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低， 同族血凝素缺如 缺乏抗體應(yīng)答，不能產(chǎn)生特異性抗體,抗體缺陷病,抗體缺陷病,2.選擇性IgA缺乏癥：最常見的PID 發(fā)病率 白種人：1/2231/1000 日本：1/18500 我國：19841990年SIgAD患病率0.24 常顯/常隱遺傳,男女都可發(fā)生 B細胞不能合成轉(zhuǎn)換IgA,只缺乏血清

14、IgA分泌型IgA 可無癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、IVIG出現(xiàn)過敏 50%伴自身免疫疾病和過敏性疾病 預(yù)后大多較好,聯(lián)合免疫缺陷病,嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID） AR/X連鎖遺傳 發(fā)病早，病情重，常于12歲內(nèi)死亡 臨床表現(xiàn) 頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染 易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和CMV感染 可發(fā)生致死性疫苗病 處于GVH高危狀態(tài) 全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小 實驗室檢查 外周血T、B細胞數(shù)量均顯著降低 血清Ig水平低或缺如 幾乎全無細胞免疫功能,伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病,1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （WAS） X-連鎖隱性遺傳（Xp1

15、1.22) WASP基因突變 發(fā)病率：1/10萬1/20萬 臨床表現(xiàn) 出血傾向 濕疹 感染 其他 實驗室檢查 B細胞數(shù)量增多，T細胞數(shù)量明顯減少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正?；蚪档?缺乏皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng) 血小板減少,體積小,2.胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征) 多為散發(fā)，也可呈AD遺傳 咽腭弓復(fù)合畸形 胸腺發(fā)育不全 低毒力、機會性病原體感染 易發(fā)生GVH 低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐 先天性心臟病 面部畸形 T細胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病,胸腺發(fā)育不全特殊面容,面部較長 球形鼻尖 顴骨扁平 腭裂 耳廓發(fā)

16、育不全,慢性肉芽腫病(CGD) AR/XL，發(fā)病率1/25萬 吞噬細胞還原型輔酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染， 并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫 淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成 硝基四唑氮藍(NBT)還原試驗：還原率1%,吞噬功能缺陷,補體缺陷： 大多為AR，少數(shù)AD，臨床表現(xiàn)為發(fā)生化膿性細菌感染和自身免疫病 C3缺陷與抗體缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎,補體缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 PID的共同臨床表現(xiàn) 幾種常見的PID PID的實驗室篩查*和診斷 PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性

17、免疫缺陷病-臨床表現(xiàn),共同臨床表現(xiàn) 反復(fù)感染 自身免疫疾病 易患腫瘤,反復(fù)感染-是最常見的表現(xiàn) 特點: 反復(fù) 嚴重 持久 感染的部位： 呼吸道、胃腸道、皮膚、全身 以呼吸道最常見,原發(fā)性免疫缺陷病-臨床表現(xiàn),病原體 抗體缺陷G+菌化膿性感染 T細胞缺陷病毒、真菌、結(jié)核和沙門菌屬 等細胞內(nèi)病原體感染 補體成分缺陷奈瑟菌屬 中性粒細胞功能缺陷金葡球菌 多重、機會感染多,原發(fā)性免疫缺陷病-臨床表現(xiàn),原發(fā)性免疫缺陷病-臨床表現(xiàn),感染的時間： T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病, 抗體缺陷為主，因存母體抗體，612月后發(fā)病,感染的治療： 抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長療程才有效,原發(fā)性免疫缺陷病-臨床

18、表現(xiàn),自身免疫性疾病 溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等,腫瘤 淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細胞淋巴瘤)最常見,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 PID的共同臨床表現(xiàn)* 幾種常見的PID PID的實驗室篩查和診斷 PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,病史 感染史 發(fā)病年齡 過去史：疫苗病 臍帶脫落延遲 GVH 其他臨床特征 家族史：家譜調(diào)查,體檢和X線 皮膚 淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾 毛細血管擴張 先天畸形 X線：胸腺,原發(fā)性免疫缺陷病-診斷,原發(fā)性免疫缺陷病的篩查,B細胞檢測 血清Ig量測定*

19、 總Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗體檢測* 天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM） ASO、嗜異凝集素： （ IgG ） 抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗） B細胞計數(shù)（CD19、CD20）,原發(fā)性免疫缺陷病-篩查,T細胞檢測 外周血淋巴細胞計數(shù)* 1.5X109/L提示T細胞減少 遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)* 代表TH1細胞功能 應(yīng)同時進行5種以上抗原皮試 T細胞及其亞群數(shù)量檢測（CD3、CD4、CD8） T細胞功能檢測,原發(fā)性免疫缺陷病-篩查,吞噬作用檢測 外周血中性粒細胞計數(shù) 1.0X109/L,中性粒細胞減少癥 硝基四唑氮藍染料(NBT)還原試驗 正常人刺激后90%，CGD1%,原發(fā)

20、性免疫缺陷病-篩查,補體檢測 血清C3含量測定 總補體溶血力(CH50)測定 原理：血清補體能通過經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細胞 正常值：50100u/ml,原發(fā)性免疫缺陷病-篩查,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分類 PID的共同臨床表現(xiàn)* 幾種常見的PID PID的實驗室篩查*和診斷 PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,一般治療,原發(fā)性免疫缺陷病-治療,預(yù)防和治療感染 保護性隔離 預(yù)防用藥 用殺菌劑,療程和劑量大 心理學(xué)支持 鼓勵正常的學(xué)習(xí)和生活 嚴重免疫缺陷、細胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 選擇性IgA缺乏者禁忌輸血和血制品,替代治療,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥 高效價免疫血清球蛋白(SIG) 用于嚴重感染及預(yù)防 血漿: 輸注白細胞: 用于吞噬細胞缺陷伴嚴重感染 細胞因子：胸腺