血漿置換對(duì)MODS的治療作用 麻醉科#知識(shí)參考

1、血漿置換對(duì)MODS的治療作用南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科SICU楊哲綜述陳仲清考校多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS )是指機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷、休克、感染后，同時(shí)或依次出現(xiàn)兩個(gè)以上系統(tǒng)功能衰竭或衰竭的臨床綜合征。 那個(gè)死亡率一直很高。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道【1】:MODS僅涉及兩個(gè)器官，死亡率達(dá)到50%的肺和腎臟，死亡率達(dá)到80%的4個(gè)以上的器官涉及，死亡率接近100%。 因此，研究MODS的有效治療措施成為當(dāng)務(wù)之急。 近年來，越來越多的臨床醫(yī)生關(guān)注血液凈化技術(shù)。 本文現(xiàn)在就其理論依據(jù)和應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述1、MODS的發(fā)病機(jī)制MODS的發(fā)病機(jī)制非常

2、復(fù)雜，早期有感染說：細(xì)菌釋放大量?jī)?nèi)毒素，結(jié)合脂蛋白激活巨噬細(xì)胞，釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，引起機(jī)體過度炎癥反應(yīng)。 腸道細(xì)菌重排說：腸粘膜對(duì)缺血灌注不足敏感，創(chuàng)傷、休克等損傷腸粘膜，滲透性上升，腸內(nèi)細(xì)菌繁殖失控，細(xì)菌和內(nèi)毒素重排侵入腸間膜淋巴結(jié)和門靜脈循環(huán)，誘發(fā)細(xì)胞損害。 微循環(huán)學(xué)說等。 目前比較公認(rèn)的是Bone的免疫失衡說【2】，也就是說MODS是機(jī)體炎癥和抗炎反應(yīng)失衡的結(jié)果。 生物受到嚴(yán)重打擊(如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克)時(shí)，細(xì)菌、內(nèi)毒素以及缺血再灌注損傷等可激活單核巨噬細(xì)胞系、淋巴細(xì)胞、白血球，合成、分泌大量細(xì)胞因子，形成細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，并相互作用，形成細(xì)胞因子臨床癥狀【3】即發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征

3、(systemicinflammationresponsesyndrome，SIRS )。 另一方面，炎癥促進(jìn)因子能誘發(fā)機(jī)體代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensaforyantiinflammatoryresponsesyndrome，CARS )，其目的是降低炎癥促進(jìn)因子的合成，限制炎癥，恢復(fù)體內(nèi)自穩(wěn)定性，穩(wěn)定環(huán)境。 在炎癥初期，兩者處于相互制約的動(dòng)態(tài)平衡中，此時(shí)生物反應(yīng)也是有利的。 但是，如果炎癥控制不良，SIRS和CARS的平衡就會(huì)被破壞。 如果炎癥反應(yīng)持續(xù)存在且占優(yōu)勢(shì)，則表現(xiàn)為SIRS，出現(xiàn)休克、凋亡，如果抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，則免疫功能受到嚴(yán)重抑制，有可能無法控制的感染，甚至危及生命。 任

4、何表現(xiàn)都是炎癥反應(yīng)失控的結(jié)果，給自己的組織帶來損害，遠(yuǎn)離臟器，引起MODS。 因此，SIRS可被認(rèn)為是MODS的某一階段或全過程，而MODS是SIRS/CARS不平衡進(jìn)行性加權(quán)的最終結(jié)果。近年來，對(duì)MODS病理生理變化的認(rèn)識(shí)突破是大量細(xì)胞因子和相關(guān)炎癥介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。 其中TNF、IL-6、IL-12【4】被認(rèn)為是最重要的炎癥促進(jìn)因子，TNF- IL-1 IL-6是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的基本過程【5】。 研究顯示，重癥敗血癥患者體內(nèi)TNF、IL-1、IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)6，以及內(nèi)毒素不僅使TNF、IL-6、IL-8、組織纖溶酶原濃度上升，還使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，形成外源性血液凝固系統(tǒng) 7，

5、8 因此，人們一直在尋找能有效去除或拮抗相關(guān)炎癥細(xì)胞和媒體的物質(zhì)，以降低體液中的水平，阻斷SIRS的發(fā)展。 但是，細(xì)胞因子種類多，作用復(fù)雜，迄今合成的各種抗體常常只能在一定程度上切斷酶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的某種途徑，因此近20年來，人們對(duì)通過體外技術(shù)直接去除炎性介質(zhì)的方法越來越感興趣。 其中血液凈化是近年來在SIRS/MODS治療領(lǐng)域發(fā)展起來的具有理論和實(shí)踐雙重意義的新技術(shù)：血液透析、血液過濾、血漿置換、免疫吸附等。 特別是血漿置換比其他血液凈化方式更多地應(yīng)用于敗血癥和MODS的治療。2 .血漿置換概要血漿置換是血液凈化技術(shù)的一部分，用膜過濾或離心泵將全血分成細(xì)胞成分和血漿，將血球送入患者體內(nèi)，代替丟棄血

6、漿，用等量的膠體、蛋白、新鮮凍結(jié)血漿等分離的血漿去除相關(guān)病原因子。 1914年，Abel首次提出血漿分離(plasmomerheresis )一詞。 1878年，瑞典De Laval研制出一種開放的關(guān)聯(lián)性乳脂分離裝置，無疑給當(dāng)時(shí)的乳制品生產(chǎn)帶來了革命。 隨著血漿乳制品的應(yīng)用大幅增加，受到乳脂分離裝置的啟發(fā)，Cohn于1948年研制出世界上第一臺(tái)離心式血漿分離機(jī)“9”。一般分離血漿有兩種情況：從健康人的身體中提取血漿進(jìn)行儲(chǔ)藏，以備緊急急救。 通過分離廢棄患者血漿，或進(jìn)一步進(jìn)行凈化處理后送回患者，取出血漿中特定的病原因子，達(dá)到治療目的。 血漿置換根據(jù)其分離方法分為膜式和離心式。 前者通過控制膜的孔

7、徑大小和形狀來實(shí)現(xiàn)分離，不會(huì)失去細(xì)胞成分，但去除物質(zhì)受膜的特定篩系數(shù)限制，要求高血液流速(100150ml/min )。 后者根據(jù)血液中各成分的比重和密度，在離心力的作用下可以有效地除去血漿成分，可用于細(xì)胞成分的分離，但由于容易失去細(xì)胞成分，需要用檸檬酸鹽抗凝固。 近年來，血漿置換又發(fā)展了幾種新技術(shù)，如雙重過濾技術(shù)(DFPP )。 這是一種被稱為雙重過濾血漿置換的技術(shù)，指血液過濾和血漿過濾。 前者實(shí)現(xiàn)了從血液中分離血漿的工序，后者通過從血漿中分離保持蛋白，丟棄含有球蛋白的血漿，達(dá)到了排除病原因子的目的；冷凝過濾-冷凝凝聚蛋白； 熱過濾低密度脂蛋白； 蛋白質(zhì)a的吸附； 免疫吸附； 血液透析和血漿

8、置換等。目前，許多疾病已將血漿置換作為一線治療方案，如血栓性血小板減少性紫癜、抗腎小球基膜疾病、冷凝球蛋白血癥、重癥肌無力、藥物中毒、新生兒溶血性疾病等。 近年來，國(guó)外關(guān)注血漿置換對(duì)MODS的治療，并進(jìn)行了一些研究。3、血漿置換治療MODS的理論基礎(chǔ)細(xì)胞因子的大部分是分子量為10000-30000的中分子物質(zhì)，血液透析的去除作用限于分子量為5000以下的溶質(zhì)，不能去除與更大的分子量和蛋白質(zhì)結(jié)合的溶質(zhì)，但后者出現(xiàn)在很多疾病，例如自身免疫性疾病的抗體(IgG、IgM等)、免疫復(fù)合體等中，這是眾所周知的因此，血漿置換和血液過濾成為一條新路。 血液過濾溶質(zhì)去除是模擬腎小球的過濾作用，以對(duì)流方式輸送，過

9、濾膜被阻斷范圍內(nèi)的所有溶質(zhì)以相同的速度橫穿過濾器【10】，其過濾量與跨膜壓力和血漿中濃度有關(guān)，主要是分子量在15000-20000之間的物質(zhì)去除力強(qiáng)。 TNF是重要的細(xì)胞因子【11】，是相對(duì)分子量為54000的三聚體，比膜的截止量大，難以去除，而且很多細(xì)胞因子本身具有高的內(nèi)生去除率，半衰期短(6-7min健康成人)【12，13】。 因此，不難想象血液過濾只能除去持續(xù)流血的炎癥性介質(zhì)的一部分。 Sander等【14】最近的臨床研究認(rèn)為，連續(xù)血液過濾可以增加血漿il-6的去除，而TNF沒有變化，過濾過程中il-6和TNF不下降，因此血液過濾不能有效減少細(xì)胞因子的水平。 增加介質(zhì)去除率的兩種方法【1

10、5】:增加血液過濾的置換量，即增加高流量的血液過濾增大膜的孔徑和透過性，改善其吸附能力，但蛋白容易丟失，血液過濾在去除炎癥因子的同時(shí)，還應(yīng)引起關(guān)注。 結(jié)合內(nèi)毒素和蛋白質(zhì)的物質(zhì)只能通過血漿置換去除。相比之下，大多數(shù)血漿置換膜的截止值為3000103，可以過濾80%以上的高分子物質(zhì)。 因?yàn)榉肿恿吭谶^濾膜阻斷點(diǎn)以下的所有炎性介質(zhì)，能除去內(nèi)毒素和代謝產(chǎn)物【16，17】，同時(shí)從健康的供體中獲得新鮮血漿，包括多種蛋白酶抑制劑、免疫球蛋白、血液凝固因子，炎癥/可以恢復(fù)抗炎系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的平衡【18】，衰竭器官功能恢復(fù)，細(xì)胞膜滲透壓重建，體液再分布，血管外液體轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，回心血量增加。 一些研究者希望通過血

11、漿置換去除抑制因子，刺激免疫功能的恢復(fù)。血漿置換在MODS中的應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，血漿置換能有效去除循環(huán)中的炎癥因子，但與改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、提高生存率的關(guān)系不明確。 Busund et al【20】從感染性休克動(dòng)物模型來看，血漿置換組血液中的內(nèi)毒素水平、TNF、IL-1濃度明顯低于對(duì)照組，各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和存活率明顯改善，感染性休克早期的循環(huán)抑制與高水平TNF、IL-6有關(guān)但是Natanson et al【21】在感染性休克犬給予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率達(dá)到80%。 Busund R【22】試驗(yàn)豬分為四組： I感染血漿置換n=8； 感染未治療N=8； 感染血漿灌注n=14； 未感

12、染血漿灌注n=7。 血漿處理組(，)在治療開始2-5min內(nèi)迅速出現(xiàn)循環(huán)衰竭，組呈持續(xù)感染狀態(tài)，組沒有變化，提示感染性休克動(dòng)物利用血漿置換后病情迅速惡化，可能與血漿離子鈣水平急劇下降有關(guān)。人類大多數(shù)血漿置換用于敗血癥、MODS的研究是案例和臨床總結(jié)的回顧性報(bào)道，研究人員以以前的病例為對(duì)照，研究時(shí)間跨度大、樣品量少、結(jié)論差異大，其可靠性值得探討。Reeves et al【23】的多中心、向前、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，持續(xù)血漿置換確實(shí)可以降低炎癥介質(zhì)水平，包括c反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3等，但I(xiàn)L-6、凝血惡鬼B2、白血球集團(tuán)刺激因子等其他物質(zhì)不受到影響同時(shí)雖然減少了器官衰竭的數(shù)量，但死亡率處理組和對(duì)照組之間無

13、顯著差異。 Berlot et al 【24】將血漿置換成一組感染患者，心率、PCWP、外周血管阻力穩(wěn)定，心率輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左心室功指數(shù)明顯上升，供氧增加。 這種變化對(duì)血流動(dòng)力學(xué)差的患者很顯著。 Mok and Butt【25】也認(rèn)為血漿置換明顯改善腦膜炎感染患者的循環(huán)功能，體循環(huán)阻力比對(duì)照組明顯降低。 無論是成人還是兒童感染病例，許多試驗(yàn)都顯示各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的整體改善。Dr Stegmayr【29】在他的回顧性研究中為大量血漿置換提供了治療MODS的數(shù)據(jù)，但缺乏隨機(jī)對(duì)照。 實(shí)驗(yàn)涉及76名患者，平均APAECH得分為21分，處于MODS或DIC的進(jìn)展期，常規(guī)治療不能緩解病情的發(fā)展。

14、進(jìn)行血漿置換(離心技術(shù))治療直到MODS和DIC得到緩解。 結(jié)果總體住院存活率達(dá)82%，明顯高于傳統(tǒng)同種患者采用常規(guī)治療方法的存活率(20% )。j.Schmidt【30】將43例敗血癥患者分為兩組，19例采用血漿置換持續(xù)靜脈靜脈血液過濾聯(lián)合治療，24例作為對(duì)照組。 治療組48小時(shí)后心臟指數(shù)明顯高于對(duì)照組(P0.01 )，器官衰竭持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P0.05 )。 兩組間死亡率、APACHE評(píng)分無顯著差異，但治療組對(duì)單一和兩個(gè)器官損害病例死亡率均能顯著降低(分別為0%、17% )，P 25分一般情況極差，通常面臨嚴(yán)重的感染，再次證明此時(shí)采取體外治療措施可能晚了。 因此，掌握治療時(shí)機(jī)和治療

15、應(yīng)該持續(xù)多久是特別重要的。為了驗(yàn)證血漿置換對(duì)重癥感染和感染性休克患者的治療作用，Rolf Busund及其同事進(jìn)行了第一階段大樣品、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)【31】。 將106例患者隨機(jī)分為血漿置換組、對(duì)照組，比較其28日存活率、APACHE評(píng)分。 結(jié)果顯示，血漿置換組接受機(jī)械通氣的比率低于對(duì)照組(46%:67% )，28日死亡率分別為33.3%，53.8%(P=0.05 )，在修正基本特征后，兩者的顯著差異減少(P=0.07 )。 兩組Apache得分次日下降，治療組更明顯。 腹部感染患者(占整體的46% )，后來檢查的血漿置換組死亡率明顯低于對(duì)照組(33%:69% )，但作者未提供進(jìn)一步的分析

16、說明。另外，也有結(jié)論認(rèn)為，Brunner et al【32】血漿置換的使用越頻繁，患者越容易引起急性呼吸窘迫綜合征，預(yù)后極差。 Ataman et al【33】的回顧性研究顯示，血漿置換只會(huì)使中心靜脈壓過度降低，其他指標(biāo)不變。5、血漿置換的評(píng)價(jià)目前的研究雖然不足以明確客觀評(píng)價(jià)血漿置換的療效，但在MODS/SIRS的治療中應(yīng)用得比其他血液凈化方式多。 和其他治療措施一樣，血漿置換也有并發(fā)癥和限度，包括發(fā)熱、過敏反應(yīng)、出血、凝血障礙、循環(huán)系統(tǒng)過載和不足、技術(shù)手段、與替代液體相關(guān)的并發(fā)癥等。 拋棄血漿必然降低患者血漿膠質(zhì)滲透壓，失去體液平衡，減少血液容量不足和導(dǎo)致低血壓的凝血因子，使用抗凝血?jiǎng)?dǎo)致出

17、血，不能長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)操作等，同時(shí)也去除了炎癥因子。盡管排列了很多，通過認(rèn)真的技術(shù)處理還能把并發(fā)癥抑制到最小限度。 一組治療Guillain Barre綜合征的報(bào)道顯示，傳統(tǒng)方法與血漿置換治療相比，感染、心率異常和其他并發(fā)癥無顯著差異。最近，人們傾向于將血液灌流透析等各種血液凈化治療與MODS/SIRS治療結(jié)合使用，灌注吸附各種特異性和非特異性毒素，能解決電解質(zhì)和酸堿平衡問題的配對(duì)過濾透析吸附； 血液透析過濾； 及前述血漿置換持續(xù)靜脈靜脈靜脈血液過濾等。不同的血液凈化技術(shù)具有獨(dú)特的炎癥介質(zhì)去除特征，聯(lián)合應(yīng)用是今后MODS/SIRS治療的必然流程。 在該技術(shù)普及之前，首先應(yīng)該進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。 開始治療的最佳時(shí)期、治療量的選擇、不同生物膜的影響等問題尚待研究。References1. Smail N、Messiah A、E