糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)課件

1、糖皮質(zhì)激素 臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng),一、概 況,1.腎上腺皮質(zhì)激素（adrenal cortical hormone）包括： 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs） 鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid） 雄激素（androgen） 2.腎上腺皮質(zhì)激素的活性與結(jié)構(gòu)密切相關(guān),基本結(jié)構(gòu) 為甾核,糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,二、 GCs 的生理作用,糖代謝：抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn) 糖異生 血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝 血漿氨基酸濃度、 尿氮 負(fù)氮平衡 脂肪代謝：兩面作用 脂肪分解和脂肪組織特殊分布 水和電介質(zhì)代謝：弱的鹽皮質(zhì)激素作用（排Ca2+

2、、P3+、 Ca2+ 的重吸收）,三、 GCs 的藥理作用,1.抗炎作用,感染 或非 感染 因素,激活 趨化因子 刺激,PMN 炎 癥 介 質(zhì) （急性）,血管通透性增強(qiáng) 局部組織充血水腫 炎細(xì)胞侵潤,單核巨噬 細(xì)胞系統(tǒng) （慢性）,炎 癥 介 質(zhì) ,膠原物質(zhì)增多 纖維組織增生, 組胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-、 IL-1、4、13 ,NCF LCF ECF, TNF-、IL-16 IL-8、生長因子 ,阻斷趨化 因子、阻 斷刺激,降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放,阻斷合成抑制釋放降低活性,抑制擴(kuò)張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞、減少膠原成分,GCs 的藥理作用（續(xù)-1）,2. 免

3、疫抑制作用 抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，降低巨噬細(xì)胞對抗原或異物的處理 能力 抑制 T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（ MIF、 MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的釋放 抑制各種介質(zhì)（LTS、PGS）、溶酶體酶及纖維蛋白溶酶原激活 物的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷 可抑制抗體（主要為IgG）的合成或促進(jìn)抗體的溶解 可抑制補(bǔ)體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的免 疫反應(yīng),3. 抗毒素和抗休克作用 高濃度時(shí)有顯著的抗毒素作用，可保護(hù)機(jī)體受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻 擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o保護(hù)作用 能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制釋放多種溶酶體水解酶，后者特別是

4、組 織溶酶對心肌抑制因子（ MDF）的形成有關(guān)，可防止由 MDF 所引起的心肌收縮減弱，防止心輸出量減少和內(nèi)臟血循環(huán)障礙 減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原 的敏感性 有人認(rèn)為它對痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對心臟 有直接增加收縮力的作用 4. 對某些細(xì)胞的凋亡作用,GCs 的藥理作用（續(xù)-2）,1. 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 在使用皮質(zhì)激素前首先必須衡量激素治療的利弊，包括治前 病情的嚴(yán)重性，疾病進(jìn)展的速度，功能受損的程度，其它療 法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、時(shí)間和副作用的 危害性等 一般來說，皮質(zhì)激素的應(yīng)用僅限于對常規(guī)療法無效的迅速進(jìn) 展或嚴(yán)重致殘的疾病 2.

5、避免產(chǎn)生副作用 皮質(zhì)激素的副作用與劑量和療程密切相關(guān) 成人強(qiáng)的松每日7.5mmg 很少引起副作用，如15mmg 其發(fā) 生率則增多 一般用藥2周產(chǎn)生副作用的機(jī)會則很少，除非患者具有使用 激素的危險(xiǎn)因子，如精神病、潰瘍病、高血壓、結(jié)核病等,四、GCs應(yīng)用的一般原則,-7-,常用 GCs 藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)比較,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-1）,短效,中效,長效,外用,4. 個(gè)體化用藥 個(gè)體對GCs代謝率的不同，其藥效亦存在著個(gè)體差異，如甲狀 腺功能亢進(jìn)癥患者對皮質(zhì)激素代謝率高，半衰期短，所需的劑 量亦增大；反之，肝腎功能不全者對激素代謝率低，半衰期長， 所需的劑量則相對較小 抵抗GCs效應(yīng)的二種機(jī)制,G

6、Cs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-2）, GR 減少或缺乏 脂皮質(zhì)素自身抗體產(chǎn)生,GCs應(yīng)用的一般原則（續(xù)-3）,5. 正確評價(jià)糖皮質(zhì)激素的療效 GCs的抗炎、退熱、改善食欲和振奮精神等作用，往往給病人和醫(yī)生造成假象，因此不能僅依據(jù)患者的主觀感覺作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合臨床、必要檢查給予正確評價(jià)。 6. 合理選藥 有鈉水潴留：強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍 有肝?。簭?qiáng)的松龍、氫化可的松（可的松和強(qiáng)的松在肝內(nèi)分 別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全患 者只宜使用氫化可的松或潑尼松龍） 合并腦水腫：DXM 間日療法：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍,1.每日投藥法 一般炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，當(dāng)病情明顯活躍時(shí)，

7、一旦決定使用 GCs，首先使用強(qiáng)的松 1 2mg/kg d-1，分 3 次投藥 病情一旦緩解，即應(yīng)盡快逐漸減少劑量，如每日總量30mg，即 可改為每日一次頓服 如病情仍屬穩(wěn)定，便可逐漸減少每日頓服的量 當(dāng)劑量減至（接近）能夠維持緩解狀態(tài)的最低劑量時(shí)，可加用些 輔助性藥物（非類固醇抗炎藥物用于結(jié)締組織性疾病，色甘酸鈉 用于支氣管哮喘和雷公藤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等），往往可使激 素的減量更為順利 地塞米松因其血漿半衰期長，即使每日投藥一次，也可對 HPA 產(chǎn)生抑制作用，故不宜用于每日晨間口服療法,五、GCs的給藥劑量和方法,2.隔日投藥法 隔日投藥法是指每 48 小時(shí)給予一劑中效GCs，使既能達(dá)到抑

8、制疾病的活動(dòng)性，又能避免毒副作用的目的 隔日投藥的時(shí)間為早晨，因此時(shí)內(nèi)源性皮質(zhì)激素的水平正處于高峰，并通過負(fù)反饋機(jī)制抑制 ACTH 分泌，故此時(shí)給予外源性激素不至于對 ACTH 的正常分泌產(chǎn)生明顯的影響。傍晚內(nèi)源性激素減少，同時(shí)患者血中外源性激素亦處于低值，從而保證了體內(nèi) ACTH 的正常分泌和次晨內(nèi)源性皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，使患者在不服藥當(dāng)日仍保持正常的內(nèi)分泌功能 隔日療法在投藥日患者所能耐受的最大劑量為120mg，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，一般掌握在 80100mg 增加投藥日劑量的同時(shí)開始撤減不服藥日的劑量，最初每次減少 510mg，當(dāng)減至每日20mg時(shí)應(yīng)每次減少 2.5mg，直至不服藥日完全停用為止

9、,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-1）,3.每周五日投藥法 為了避免大劑量長療程皮質(zhì)激素治療所引起的嚴(yán)重副作用，并能 使病情迅速和長期得到緩解，近年來對許多變態(tài)反應(yīng)性疾病多采 用每周 5日投藥法 強(qiáng)的松的周劑量一般為 100 200mg 左右，日劑量 20 40mg， 周 1，2，3，5，6 服藥；周 4、日停藥 6 周為一療程，每 6 周調(diào)整劑量一次，直至達(dá)到控制病的最低維 持劑量 如病情十分活躍，或療效不滿意，可在上述方案的基礎(chǔ)上，每周 1 再加用地塞米松 10 20mg 靜脈推注一次加強(qiáng)治療，可使癥狀迅速得到緩解；然后根據(jù)病情緩解的情況，逐漸減去并停用地塞米松,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-2

10、）,4.給藥劑量 小劑量 小劑量替代療法： 5mg 小劑量維持療法： 10mg 中劑量 短療程或中程療法：20 60mg 的治療階段 減量階段 停藥 長程療法：2060mg 的治療階段 減量階段 維持階段 停藥 例 強(qiáng)的松20mg tid 60mg qd 30mg qd 60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-3）,2w,每周減 5mg,12w,每周減 5mg,每周減 2.5mg,長期維持 每周減1mg 停藥,5.沖擊療法 系指短時(shí)間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進(jìn)行治療 一般用甲基強(qiáng)的松龍 1000mg（或氫化可的松 1000mg/d）溶于 5葡萄糖液 2

11、50 ml中靜脈滴注，連用35天，隨之改為強(qiáng)的 松每日 60 100mg 口服，然后再根據(jù)病情逐步減量（強(qiáng)的松 60mg 每天減少 10mg 停藥 ） 用于重癥變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄟM(jìn)行性風(fēng)濕性疾病、急進(jìn)型腎小球腎 炎、Goodpaster綜合征等）或器官移植急性排斥反應(yīng)的患者 6. 局部應(yīng)用 吸入療法：多用于呼吸系統(tǒng)疾病 皮膚、眼 腔隙,GCs的給藥劑量和方法（續(xù)-4）,六、GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治,1. 醫(yī)源性類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 長期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素引起代謝紊亂 表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無力、高血糖、糖尿、滿月臉、 水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等 定期檢測血和尿中糖含量，

12、當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿糖時(shí)應(yīng)盡可能減低皮質(zhì) 激素用量，進(jìn)行低碳水化合物飲食控制，一般只須停藥或逐 漸停藥，經(jīng)數(shù)月后可以恢復(fù)正常，如無效可加用胰島素予以 治療 2.誘發(fā)和加重感染 目前多不主張?jiān)趹?yīng)用皮質(zhì)激素治療過程中，并用抗生素來預(yù) 防感染，而應(yīng)在使用過程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生 較難發(fā)現(xiàn)，提高警惕 一旦出現(xiàn)感染，需即查清感染的性質(zhì)，選擇敏感的藥物進(jìn)行 治療，達(dá)到迅速控制，并盡可撤減皮質(zhì)激素的用量,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-1）,3. 消化道癥狀及潰瘍病 可出現(xiàn)惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、便秘和便血等 偶爾可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍，可引起消化道出血或穿孔（往 往不易被發(fā)現(xiàn)） 尚應(yīng)注意皮質(zhì)激素性胰腺炎的

13、發(fā)生，如強(qiáng)的松20mg/d 并超過 3 個(gè)月以上時(shí)，此并發(fā)癥的機(jī)會明顯增多 及時(shí)給予相應(yīng)的處理，如口服胃粘膜保護(hù)劑、抗酸劑或解痙劑等 4. 心血管系統(tǒng)癥狀 主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起 定期檢測血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補(bǔ)充鉀鹽 還可引起高脂血癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠 狀動(dòng)脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應(yīng)限制高脂飲食，警惕冠心病 的發(fā)生，并及時(shí)給予相應(yīng)的處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-2）,5. 骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥 因GCs能促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白質(zhì)分解，增加鈣磷的排泄和吸收 障礙，抑制成骨細(xì)胞的活動(dòng)，減少蛋白質(zhì)粘多糖的合成， 使骨質(zhì)形成障礙，造成骨質(zhì)疏松，極易引起病理性骨

14、折 骨質(zhì)疏松多見于絕經(jīng)婦女和老人 應(yīng)給予高蛋白飲食，補(bǔ)充鈣磷，應(yīng)用同化激素如苯丙酸諾 龍、康力龍或丙酸睪丸素等進(jìn)行預(yù)防 因使脂質(zhì)易沉積于骨營養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、 供血不足或發(fā)生血管內(nèi)脂肪栓塞，可導(dǎo)致股骨頭無菌性壞 死，故應(yīng)警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診 斷，并給予及時(shí)處理,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-3）,6. 精神神經(jīng)癥狀 可使精神狀態(tài)發(fā)生變化，如興奮、多語、激動(dòng)、失眠、甚至精 神失常等 亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內(nèi)壓增高 偶見硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變 故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時(shí)宜用抗癲 癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療 7. 延遲傷口愈合

15、8. 抑制生長發(fā)育 骨骺、軟骨的增殖受抑制 成骨細(xì)胞和新骨形成受抑制,9. 對胎兒的影響 1%的胎兒發(fā)生腭裂畸形 是弱的致畸藥 10. 吸入療法的副作用 常見為誘發(fā)口咽和食道的霉菌感染 偶可發(fā)生聲嘶 使用儲霧器（spacer） 囑患者每次吸入治療后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治（續(xù)-4）,七、 GCs的撤藥癥候群及防治, 撤藥癥候群包括與撤減 GCs 有關(guān)的主觀和客觀的所有表現(xiàn) 停藥反應(yīng)：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退， 在撤停藥過程中（特別是突然停藥）或停藥 1 2 年內(nèi)遇緊急情 況出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身無力等；甚至發(fā)生急性腎上腺 皮質(zhì)

16、機(jī)能不全，臨床以頭暈、嘔吐、休克、低血糖性昏迷等類似 腎上腺危象的表現(xiàn)，一旦發(fā)生應(yīng)即按腎上腺危象搶救，以GCs治療 為主，輔以補(bǔ)液、抗休克及對癥治療 反跳現(xiàn)象：指突然停藥而引起疾病復(fù)發(fā)或加重，常需加大劑量治療, 戒斷綜合征：精神上或癥狀上的激素依賴性，臨床上既 無原發(fā)病的復(fù)發(fā)表現(xiàn)，也無 HPA 軸的抑制依據(jù) 有些 HPA 軸功能正常的患者仍具有撤藥癥候群的表現(xiàn)， 系由于機(jī)體組織已習(xí)慣于高水平的皮質(zhì)激素，即使有 正常水平的皮質(zhì)激素，患者仍處于相對的腎上腺皮質(zhì) 功能不全的狀態(tài),GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-1）,防 治 正確判斷原發(fā)病的活動(dòng)抑或 HPA 軸的功能抑制非常重要 停藥需緩慢地減量，不可驟

17、然停藥 予適當(dāng)?shù)墓膭?lì)和消除顧慮 必要情況下需補(bǔ)充生理劑量的激素或停藥后 1 年內(nèi)應(yīng)激情況下投予足量的GCs 停用GCs后連續(xù)應(yīng)用 ACTH 7 天,GCs撤藥癥候群及防治（續(xù)-2）,作用機(jī)制 最佳治療方案 劑 量 時(shí) 間,副作用最小 時(shí) 限 藥物選擇,糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用總體基本原則,八.GCs的臨床應(yīng)用,GCs在風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用,局部注射： 1.可緩解疼痛、減輕炎癥、改善活動(dòng)度及有助于臨床診斷與鑒別診斷， 2.局部注射激素時(shí)加用局麻藥，多用于小關(guān)節(jié)、腱鞘和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的注射治療。 3.常見的注射部位包括關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)周圍及軟組織。然而具體選擇哪一種目前尚無嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在美國，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射

18、最常用醋酸甲潑尼龍，其次是己曲安奈德和曲安奈德 4.關(guān)節(jié)腔注射激素的副作用有皮膚萎縮(1)、脂肪萎縮(1)、面潮紅(1一12)、肌腱斷裂(1)，醫(yī)源性感染極少(1：1000),GCs在風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用（續(xù)-2）,激素的全身治療 2002年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會推薦激素劑量分類如下: 1.小劑量：7.5mgd潑尼松等效劑量；小劑量激素多用于風(fēng)濕病 的維持治療 2.中等劑量：7.530mgd潑尼松等效劑量 3.高劑量：30100mgd潑尼松等效劑量 4.極高劑量：100mgd潑尼松等效劑茸 5.沖擊療法：250mgd潑尼松等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)1 d或數(shù)天(5 d)。沖擊療法是一種特殊的激素療法，突

19、出強(qiáng)調(diào)的是其非常高的劑量，常用于風(fēng)濕病危重、危及生命時(shí)的搶救治療,GCs的其它臨床應(yīng)用,1. 內(nèi)分泌疾病的替代療法（絕對適應(yīng)癥） 急、慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（包括腎上腺危象） 繼發(fā)于腦垂體前葉機(jī)能減退引起的腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退 腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法 2. 嚴(yán)重感染或炎癥 中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、 急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等 對嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用 病毒性感染一般不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 為防止某些炎癥的后遺癥，如結(jié)核性腦（胸、腹）膜炎、腦炎、 心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止后遺癥的發(fā)生,GCs的其它臨床應(yīng)