腫瘤治療方案及個體化治療原理

1、腫瘤治療方案及個體化治療原理-非小細胞肺癌,醫(yī)學(xué)健康部 個體化診療,1,.,256,.,肺癌是什么？,原發(fā)性支氣管肺癌： 原發(fā)于肺部的惡性腫瘤，90從支氣管上皮化生而來,又叫支氣管肺癌，簡稱肺癌（Lung cancer)。,356,.,肺癌是什么？,4,.,肺癌是什么？,5,.,鱗狀細胞癌 (30%) 最常見于男性 與吸煙密切相關(guān) (劑量依賴性) 傾向于局部播散 更容易從痰中檢出 編碼解毒蛋白質(zhì)/抗氧化劑效應(yīng)蛋白質(zhì)的基因高表達,腺癌 (30-50%) 是婦女和非吸煙者最常見的肺癌類型 常常為周圍型病變 全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率在增加 編碼小氣道相關(guān)和免疫相關(guān)蛋白質(zhì)的基因高表達 經(jīng)常報告K-ras基

2、因突變 支氣管肺泡癌是腺癌的一種亞型,大細胞癌 (10-25%) 很原始的未分化細胞 通常為周圍型病變 有高度轉(zhuǎn)移傾向,肺癌是什么？,6,.,臨床診斷手段,7,.,肺癌診療流程,8,.,肺癌最新TNM分期,Tumor,9,.,肺癌最新TNM分期,Node,Metastasis,10,.,肺癌最新TNM分期,11,.,功能狀態(tài)評分,12,.,ECOG 5個臨床試驗（N=1950) 中位生存期： PS0 ： 9.4個月 PS1： 6.4個月 PS2 ： 3.3個月 SWOG 14個試驗（N=2531） 中位生存期： PS0-1： 6.4月 PS=2：3.3月 一年生存率： PS0-1： 20 PS

3、=2 ：9,PS01：以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥或三藥聯(lián)合化療 PS2：1.最佳支持治療（BSC） 2.單藥化療 3.雙藥聯(lián)合化療 PS3、4：最佳支持治療,功能狀態(tài)評分,PS對生存期的影響,PS對治療的影響,13,.,腫瘤治療常用術(shù)語,14,.,肺癌的病理分型 臨床分期 驅(qū)動基因突變狀態(tài) 體重下降 PS 性別 化療毒性反應(yīng)程度 上述基線因素與治療的選擇密切相關(guān)。,肺癌治療相關(guān)因素,15,.,適合手術(shù)的肺癌患者,16,.,患者的一般狀況，PS評分，病理類型。 其他：患者的意愿，費用等等 延長生存 獲得更好的生活質(zhì)量 一線治療 維持治療 二線/三線治療,晚期NSCLC患者的治療策略,17,.,小結(jié),1、

4、NSCLC分類： 腺癌、鱗癌、大細胞癌、小細胞癌 2、NSCLC 檢測手段： 胸部X檢查、胸部CT、 MRI、 PET-CT、痰脫落細胞檢查、支氣 管鏡、縱隔鏡檢查、胸水細胞學(xué)檢查、穿刺活檢、剖胸探查、生 物標(biāo)志物檢測 3、說出5種腫瘤治療術(shù)語： OS、PFS、OR、CR、PR、SD、PD 4、晚期NSCLC治療策略 : PS評分，病理類型；延長生存；一二三線治療，維持治療,1856,.,1956,.,化藥的機制,20,.,細胞對抗癌藥吸收減少或排出增加。 靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快DNA修復(fù)，如烷化劑

5、增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,腫瘤細胞的抗藥性機制,21,.,化藥的分類,22,.,確定治療目標(biāo) 根治性化療還是姑息性化療，術(shù)后化療（輔助化療）還是術(shù)前化療（新輔 助化療）等。 要根據(jù)病人的病理診斷和分期 根據(jù)各項檢查結(jié)果進行臨床分期，針對不同類型、不同分期腫瘤的臨床及生物 學(xué)特點和發(fā)展趨勢，制定具體的化療方案。 根據(jù)患者的身體情況選擇化療藥物 在化療藥物中加入適當(dāng)?shù)幕熢雒羲幬锖皖A(yù)防化療副作用的藥物 化療方案的選擇同時需考慮病人的經(jīng)濟情況,制定化療方案的原則,23,.,選用有協(xié)同、增強作用藥物，而非任意組合 單藥有效 不同作用機制藥物聯(lián)合 不同毒性藥物合用 依據(jù)病期、機體狀態(tài)及

6、臟器功能合理用藥,聯(lián)合化療的原則,24,.,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,含鉑兩藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC一線治療選擇,25,.,26,非小細胞肺癌含鉑的兩藥聯(lián)合方案,TP方案 紫杉醇+順鉑,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,GP方案 吉西他濱+順鉑,NP方案 長春瑞濱+順鉑,MP方案 培美曲塞+順鉑,IP方案 依立替康+順鉑,EP方案 依托泊苷+順鉑,Gemcitabine,Paclitaxel,Docetaxel,Navelbine,Etoposide,Irinotec

7、an,Pemetrexeddisodium,26,.,同癌種病人使用同種化療方案，療效差異較大 研究表明，化療藥物的療效（藥物敏感性和毒副作用）跟患者的基因多態(tài)性（SNP）有直接的相關(guān)性。,化藥個體化用藥原理,2756,.,化藥療效評估,化藥個體化用藥原理,2856,.,順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、賽特鉑,DNA復(fù)制,鉑類插入,DNA損傷,DNA損傷修復(fù)系統(tǒng),ERCC 1 基因,鉑類藥物機制,29,.,鉑類藥物機制,ERCC1基因第118位密碼子,Wild type gene,Mutation type gene,G C A A C T G A T A A T T G T,G C A

8、A T A G A T A A T T G T,基因序列 - 密碼子 - 氨基酸 - 蛋白質(zhì),順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、賽特鉑,30,.,伊立替康機制,伊立替康（Irinotecan）是DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，使斷裂的DNA單鏈不能重新結(jié)合，阻滯DNA復(fù)制和RNA合成，進而造成細胞死亡。 -Lancet,2000,355(9209): 10411047 研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1啟動子區(qū)域的多態(tài)性與伊立替康的毒副作用有相關(guān)性。如果盲目用藥可造成中性粒細胞減少及腹瀉的副作用。 -J Clin Oncol,2004,22(8): 13821388,31,.,伊立替康：藥物劑量選擇,強細胞毒

9、性,無毒性,伊立替康機制,32,.,在使用伊立替康時 UGT1A1為野生型， 毒副作用較低； 但為突變型時，毒副 作用明顯提高。 Cancer,2008;112:1932-2940,因此，美國FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前需檢測患者是否帶有UGT1A1多態(tài)性。,伊立替康機制,33,.,UGT1A1 基因型分布與毒副作用發(fā)生率的關(guān)系,伊立替康機制,34,.,UGT1A1 不同基因型與伊立替康劑量調(diào)整,伊立替康機制,35,.,36,一線治療后腫瘤縮小選擇原方案中一種低毒、方便的藥物繼續(xù)治療；穩(wěn)定則換藥治療。 繼續(xù)維持的藥物：安維汀、愛必妥、培美曲塞 換藥維持的藥物

10、：培美曲塞、特羅凱、易瑞沙 非鱗癌患者： 培美曲塞 對于非選擇性NSCLC，有癥狀的：多西他賽,NSCLC維持治療,36,.,NSCLC維持治療,37,.,厄洛替尼特羅凱,多西紫杉醇,培美曲塞,含鉑兩藥聯(lián)合方案,吉非替尼易瑞沙,2,晚期NSCLC二線治療選擇,38,.,推薦單藥：多西他賽（多西紫杉醇）或 培美曲塞 對于EGFR突變晚期NSCLC一線選擇特羅凱進展后也可選擇含鉑兩藥聯(lián)合方案 特羅凱或易瑞沙單藥是2線治療的標(biāo)準方案 TKI小分子制劑厄洛替尼作為不能耐受化療或不適合化療患者的二線治療，并可作為所有二線化療失敗后患者的三線治療,晚期NSCLC二線治療選擇,39,.,小結(jié),1、化藥機制：

11、 化療藥物的療效（藥物敏感性和毒副作用）跟患者的基 因多態(tài)性（SNP）有直接的相關(guān)性 2、NSCLC一線方案： 含鉑兩藥4P、培美曲塞+鉑類、一線化療方案+/-靶向治 療、白蛋白紫杉醇、 EGFR-TKI 細數(shù)4P方案： GP-吉西他濱+順鉑、TP-紫杉醇+順鉑、DP-多西紫杉醇+順 鉑、NP-長春瑞濱+順鉑 3、NSCLC二線方案： 多西紫杉醇、培美曲塞、含鉑兩藥、 EGFR-TKI 4、鉑類藥物個體化檢測原理？,4056,.,4156,.,一般根據(jù)藥物的作用靶點或藥物性質(zhì)進行分類，目前臨床上常用的抗腫瘤靶向治療藥物主要有以下幾類： 1、小分子酪氨酸激酶抑制劑 2、抗腫瘤血管生成 3、單克隆

12、抗體 4、多靶點抗腫瘤藥,靶向藥物的分類,4256,.,對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用 對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用 與化療藥物存在療效互補 對耐藥性細胞的殺傷作用 相對較低毒性 治療指數(shù)提高,靶向藥物的優(yōu)點,4356,.,以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞 以靶藥殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞 清除微小殘留,靶向藥物與化藥的協(xié)同作用,4456,.,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Sivachenko et al., IASLC 201

13、1; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium (腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project (鱗癌)3,Frequency of amplification or mutation,一線標(biāo)準化療方案療效出現(xiàn)瓶頸！,NSCLC靶向治療,45,.,46,突變-給一線患者生存帶來質(zhì)的飛躍,46,.,EGFR屬受體絡(luò)氨酸激酶家族，通過激活絡(luò)氨酸激酶，將信號傳導(dǎo)至胞內(nèi)。 EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、修復(fù)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 EGFR是腫瘤靶向藥物作用的重要對象。,EGFR,47,.,EGFR檢測位點,48,.,EGFR絡(luò)氨酸激酶

14、突變是吉非替尼、厄洛替尼靶向用藥的前提,49,.,EGFR耐藥性因素,50,.,K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時能調(diào)控細胞生長路徑；異常時，導(dǎo)致細胞持續(xù)生長。 K-ras蛋白是EGFR信號傳導(dǎo)中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。 研究發(fā)現(xiàn)， K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗治療產(chǎn)生耐藥性。,K-ras 信號通路,KRAS,51,.,K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號密碼子GGTGTT最常見。 NCCN 2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前， 進行KRAS基因突變檢測，可確定患者是否適合接受靶向治療。,KRAS,52,.,配體,ALK受體,細胞外,細胞內(nèi),正

15、常ALK 信號,細胞外,永久擴增和凋亡抑制,細胞外,克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信號,克唑替尼作用模式,配體與ALK結(jié)合后，擴增和存活,由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活,Pleiotrophin?Midkine?,ALK,53,.,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,無進展生存期的概率 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,時間(月)1744915410,有風(fēng)險的患者人數(shù) 克唑替尼化療,ALK,54,.,ALK抑制劑耐藥機制,55,.,ALK檢測流程,56,.,

16、57,EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評分 a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR m

17、utations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is availabl

18、e, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated. Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient

19、 is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. Adapted from: NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療,一線治療,確定組織分型a,腺癌 大細胞 非小細胞肺癌 NOS,鱗癌,不建議常規(guī)進行EGFR突變檢測b,EGFR突變檢測a (1類) ALK檢測a,EGFR突變、 或 ALK陰性、或未知,EGFR 突變陽性,ALK陽性,一線化療前發(fā)現(xiàn)EGFR突變,一線化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,進展,切換維持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到當(dāng)前化療 (2B類),進展,進展,參見 一線治療 (NSCL-14),參見一線治療 (NSCL-15),參見二線治療 (NSCL-16),參見二線治療 (NSCL-16),參見二線治療 (NSCL-16),晚期NSCLC指南,57,.,58,晚期非小細胞肺癌,EGFR 突變檢測,EML4-ALK 檢測,候選化療 生物標(biāo)記物,直接測序 ARMS 多重,FISH IHC RT-PCR,鉑類,吉西他濱,培