記憶的神經(jīng)生物學(xué)機制.ppt

1、記憶的神經(jīng)生物學(xué)機制,舒丹,概 念,學(xué)習(xí)：指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程。即接受環(huán)境的變化而獲得新行為習(xí)慣（或稱經(jīng)驗）的過程 記憶：指獲得的信息或經(jīng)驗在腦內(nèi)貯存和提取的神經(jīng)活動過程，是學(xué)習(xí)后經(jīng)驗的貯存、保持和讀出的過程 學(xué)習(xí)是記憶的前提，新的學(xué)習(xí)又常常在已獲得經(jīng)驗的基礎(chǔ)上進行的,記憶的基本類型,信息處理理論 選擇 遺忘 信息貯存過程 短時性記憶 感覺性記憶 第1級記憶 長時性記憶 第2級記憶 第3級記憶,記憶的過程和分類（一）,根據(jù)信息編碼方式及記憶保持時間長短分類，可分成短時記憶和長時記憶，分4個階段 1.感覺性記憶 當(dāng)外界刺激出現(xiàn)后，一定數(shù)量的信息從感官進入相應(yīng)

2、系統(tǒng)內(nèi)儲存起來稱為感覺記憶，又稱瞬時記憶。一般不超過1分鐘，不經(jīng)注意和處理就會很快消失 2.第一級記憶 在感覺記憶的基礎(chǔ)上，對詞語、數(shù)字、文字或其它信息的進一步加工（兩條途徑）的結(jié)果。短時記憶的持續(xù)時間一般在幾秒到一分鐘左右 加工途徑：口頭表達途徑 非口頭表達途徑,記憶的過程和分類（二）,3.第二級記憶 反復(fù)運用和學(xué)習(xí)，信息在第一級記憶中循環(huán)，轉(zhuǎn)入第二級記憶中，是一個大而持久的貯存系統(tǒng)，在回想時搜索該信息所需的時間較長。這種記憶可持續(xù)幾分鐘甚至幾年。 4.第三級記憶 是一種深深刻在腦海中的記憶，有很強的記憶痕跡，使儲存的信息隨時被調(diào)用，如自己的名字。,幾個概念,感官記憶（sensory mem

3、ory） 指個體通過視覺、聽覺、味覺、嗅覺等感官器官，感應(yīng)到刺激時所引起的短暫記憶。 短時記憶（short term memory）大腦暫時保存信息的過程 即時記憶：指感官記憶中經(jīng)注意而能保存，但不超過20s的記憶?！凹磿r即用”，記憶廣度：20秒記憶儲存量。 工作記憶：即時記憶內(nèi)容在保存時間上被延續(xù)的記憶形式，目的是將暫時保留的信息用于需要完成的某種任務(wù)操作。如心算 長時記憶(long term memory) 指記憶中能夠長期甚至永久保存者，隨時可以回憶,根據(jù)信息儲存和回憶方式分類,陳述性記憶(外顯記憶) 情景性記憶(episodic memory)又稱自傳式記憶(autobiographi

4、cal memory) 語義性記憶(semantic memory) 非陳述性記憶（內(nèi)隱記憶),非陳述性記憶,無意識參與的情況下建立，其內(nèi)容也無法用語言來描述的記憶，又稱為內(nèi)隱記憶。 習(xí)慣化敏感化形成的記憶 啟動效應(yīng) 程序性記憶 條件反射形成的記憶,程序性記憶：,1.是指人類對具有先后順序的活動的一類記憶，是按一定的程序?qū)W習(xí)獲得的 2.主要包括認(rèn)知和動作技能兩部分，是經(jīng)觀察學(xué)習(xí)和實地操作而學(xué)得的行動性記憶 3.在學(xué)習(xí)后記憶檢索的初期，必須受意識支配，清楚地意識到按程序進行活動 4.純熟階段，自動檢索記憶，刻意留心自己的動作反而有時會造成錯誤 5.程序性知識是學(xué)校技能教學(xué)的主要目的,陳述性記憶：

5、,1.是指人類對事實性資料的記憶，其特征是在需要時可將記憶的事實用語言陳述出來。 2.陳述性記憶經(jīng)常只經(jīng)過一個測試或一次經(jīng)驗即能建立，并且可以用陳述性語言精確地表達出來。 3.按所記憶信息性質(zhì)的不同分為 情景性記憶 語義性記憶,情景性記憶：,指有關(guān)個人生活經(jīng)歷上的記憶 又稱自傳式記憶 需依賴評價、比較和推理等獲得 很難用邏輯或公式表達,語義性記憶,指個體對周圍世界中一切事物的認(rèn)識，特別是對代表事物的抽象符號意義的了解 文字意義的儲存是其主體，文字或符號均代表某種意義，個體經(jīng)信息處理學(xué)到文字符號與意義的關(guān)系后，再遇該文字符號時，不需重新學(xué)習(xí)，即知其義 語義性記憶是人類一切知識的基礎(chǔ)，是學(xué)校知識教

6、學(xué)的主體 是以語詞所概括的邏輯思維結(jié)果為內(nèi)容的記憶，包括字詞、概念、定理、公式、推理、思想觀點、科學(xué)規(guī)則等 是人類所特有，從簡單識字、計數(shù)到掌握復(fù)雜的現(xiàn)代科學(xué)知識，都離不開語義記憶,陳述性與非陳述性記憶的區(qū)別,陳述性記憶是對地點、事件和人物等信息的有意識回憶； 非陳述性記憶是關(guān)于感知、動作、技巧和習(xí)慣的無意識操作。,記憶的歷程,編碼(encoding ) 儲存(storage) 提取(retrieval),影響記憶的因素,幾個記憶效應(yīng) 序位效應(yīng)：(初始效應(yīng)和時近效應(yīng))在序材當(dāng)中，各項目出現(xiàn)的位置會影響記憶表現(xiàn)，稱為序位效應(yīng)。 閃光燈效應(yīng):指震撼性的事件容易記憶，其震撼性就想閃光燈一樣，不僅讓人

7、對該事件記憶深刻，連帶的對于當(dāng)時自己的生活細(xì)節(jié)也歷歷在目。 萊斯托夫效應(yīng):指學(xué)習(xí)材料中最為特殊的事件，容易記憶. 注意 熟悉度 新奇度 重要性,思考題,概念： 工作記憶 陳述性記憶（外顯記憶） 非陳述性記憶（內(nèi)隱記憶） 程序性記憶,記憶的神經(jīng)機制,短時記憶存在于什么腦結(jié)構(gòu)中，有什么特點？ 長時記憶的化學(xué)變化與重要物質(zhì)是什么？ 短時記憶是怎樣向長時記憶過渡的？,記憶的神經(jīng)機制研究歷史,20世紀(jì)5060年代，曾掀起一個記憶物質(zhì)轉(zhuǎn)移的研究熱潮 核糖核酸、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、受體蛋白和離子通道蛋白,記憶的痕跡理論,短時記憶是腦內(nèi)神經(jīng)元回路中，電活動的自我興奮作用所造成的反響振蕩 這種反響振蕩可能很快消退

8、，也可能因外條件促成腦內(nèi)逐漸發(fā)生化學(xué)的或結(jié)構(gòu)的變化，從而使短時記憶發(fā)展為長時記憶,記憶的痕跡理論,精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重精神分裂癥患者逐漸出現(xiàn)癲癇癥狀，其精神分裂癥明顯好轉(zhuǎn) 電休克治療和胰島素休克治療 逆行性遺忘 電抽搐對短期記憶的影響：實驗 短期記憶很不穩(wěn)定，易受電抽搐的干擾，經(jīng)過1小時以后，記憶已經(jīng)鞏固，不再受電抽搐影響，此時發(fā)生質(zhì)的變化，從短時記憶變?yōu)殚L時記憶,Lashley對記憶痕跡的研究,記憶印跡：記憶在腦內(nèi)儲存的位置在哪里？ Lashley的實驗 Hebb理論：,外 界 事 物,細(xì)胞集合,組合不牢固,短時記憶,時間長鞏固,長時記憶,長時記憶的生化基礎(chǔ),H.Hyden（1960）最早報

9、道了記憶與RNA關(guān)系的實驗結(jié)果及其理論設(shè)想 動物學(xué)習(xí)行為鞏固后，腦內(nèi)RNA含量顯著增加，而且RNA分子的化學(xué)組成也發(fā)生變化 每種長時記憶都對應(yīng)于腦內(nèi)一種特殊結(jié)構(gòu)的RNA，當(dāng)相同記憶內(nèi)容再現(xiàn)時，神經(jīng)元中這種RNA分子立即發(fā)生反應(yīng),RNA與長時記憶的關(guān)系,RNA的重要功能就是合成蛋白質(zhì) mRNA攜帶蛋白質(zhì)合成的密碼，其代謝速度快，幾十分鐘內(nèi)即可合成新的mRNA，這與短時記憶痕跡轉(zhuǎn)化為長時記憶痕跡所需時間大體相符,長時記憶與蛋白質(zhì)代謝的關(guān)系,兩種研究途徑： 1.蛋白質(zhì)合成抑制劑干擾蛋白質(zhì)合成，考察動物的記憶障礙 2.在記憶形成時分析動物腦內(nèi)出現(xiàn)了哪些特殊蛋白質(zhì)，或哪些蛋白質(zhì)合成最活躍 結(jié)果： 隨著蛋

10、白質(zhì)合成抑制劑應(yīng)用的劑量和次數(shù)的增加，對長時記憶的破壞作用就越強，腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的抑制作用也更明顯，這些抑制劑只影響長時記憶，而不影響短時記憶和學(xué)習(xí)過程 結(jié)論；長時記憶痕跡的形成，合成新的蛋白質(zhì)是必需的,合成了哪種新的蛋白？ 哪些蛋白質(zhì)是長時記憶的基礎(chǔ)？,S100酸性蛋白與記憶的關(guān)系,腦內(nèi)S100酸性蛋白的含量比其他臟器高萬倍，特別是海馬CA3區(qū)，在動物出生后10天內(nèi)其含量迅速增加 一種分子量較小的糖蛋白或酸性蛋白，含有兩種亞單元：異源雙倍亞單元即-亞單元，同源雙倍亞單元即-亞單元 含有兩個能與鈣離子結(jié)合的部位，稱為效應(yīng)臂，與鈣離子結(jié)合會引起S100分子變構(gòu)，暴露出兩個疏水基，從而使其吸引附近

11、的效應(yīng)蛋白，并與之結(jié)合，形成具有生物活性的S100效應(yīng)蛋白復(fù)合體,CREB蛋白 DARPP32蛋白,長時記憶的細(xì)胞生理變化,海馬的形態(tài)與功能特點,海馬與齒狀回古皮層 由3層細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成 分子層 放射層 空隙層 錐體細(xì)胞層 多形細(xì)胞層 白質(zhì)層 分為4個區(qū)域：CA1，CA2，CA3，CA4,海馬結(jié)構(gòu)（Hippocampal formation）,CA3 CA1 CA4 CA2 2nd 3rd,齒狀回 ,內(nèi)嗅區(qū)皮層,杏仁核,新皮層,穿通回路,側(cè)枝 SchafferCollateral ,乳頭體,丘腦前核,扣帶回,穹隆,乳頭丘腦束,苔狀纖維,海馬的三突觸回路 從下腳到CA1區(qū)的興奮性通路 從下腳來的前

12、穿質(zhì)纖維通路與齒狀回顆粒細(xì)胞構(gòu)成突觸。 顆粒細(xì)胞的軸突（苔蘚纖維通路)與CA3區(qū)錐體細(xì)胞構(gòu)成突觸。 CA3區(qū)錐體細(xì)胞的軸突(Schaffer側(cè)支通路）與CA1區(qū)錐體細(xì)胞構(gòu)成突觸。 這三類突觸都以谷氨酸為遞質(zhì)，都可以發(fā)生 LTP。以第三條通路研究較多。,長時程增強,家兔的海馬上經(jīng)短暫高頻刺激后,海馬神經(jīng)元興奮性突觸后電位增大并持續(xù)幾小時甚至幾周, 這一現(xiàn)象稱為長時程增強效應(yīng)(long-term potentiation,LTP).此后的大量研究表明LTP和學(xué)習(xí)、記憶過程密切相關(guān),長時程增強,1.說明齒狀回神經(jīng)元突觸后興奮電位的LTP 形成 2.神經(jīng)元單位發(fā)放的頻率增加可持續(xù)數(shù)月 3.短暫電刺激穿

13、通回路引起的三突觸神經(jīng)回路持續(xù)性變化是記憶的基礎(chǔ),經(jīng)典條件反射 程序刺激內(nèi)嗅區(qū) 證明LTP 是一種 學(xué)習(xí)記憶的腦機制,CS,US,內(nèi)嗅區(qū),長時程增強（Long term potentiation,LTP),內(nèi)嗅區(qū)皮層,海馬齒狀回,穿通回路,電刺激100個 電脈沖1-10“,細(xì)胞外誘發(fā)反應(yīng) 增加2.5倍， 持續(xù)5-25“,1.LTP現(xiàn)象 如果用一定強度的高頻刺激重復(fù)刺激schaffer側(cè)支后，繼而用單個刺 激測試，可以發(fā)現(xiàn)突觸后神經(jīng)元EPSP明顯增強（潛伏期縮短，振幅增大， 斜率增加）。這種突觸傳遞的增強現(xiàn)象稱為LTP。,2.LTP形成的突觸機制 高頻強直刺激突觸前神經(jīng)末梢（CA3區(qū)錐體細(xì)胞軸突

14、）釋放谷氨酸 與CA1區(qū)錐體細(xì)胞的樹突上的NMDA受體和非NMDA受體結(jié)合大量非NMDA 受體通道開放膜對Na+、K+通透性引起快速去極化NMDA受體通道內(nèi)Mg2+移開Ca2+內(nèi)流使電壓門控性Ca2+通道開放，誘發(fā)胞內(nèi)Ca2+釋放 胞內(nèi)Ca2+激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性的蛋白激酶誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP突觸 后神經(jīng)元的樹突棘釋放逆行信使彌散至突觸前末梢內(nèi)維持突觸前膜遞質(zhì)的釋放維持LTP,NMDA受體和非NMDA受體,CS：Glu+NMDA-R 鈣離子通道開放 US：突觸后膜去極化 清除了NMDA受體調(diào)節(jié) 通道上的鎂離子 鈣通道 大開，大量鈣離子內(nèi)流 激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴性 蛋白激酶引起持久的生理變化 CS

15、+US：兩種過程相繼發(fā)生,逆信使NO分子在LTP中的重要作用,細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，通過鈣-鈣調(diào)素相依性機制激活氧化氮合成酶，在輔酶E（NADP）的參與下，將精胺酸轉(zhuǎn)化為瓜胺酸，并釋放出NO分子 NO具有極強的擴散和滲透作用，迅速作用于鄰近的突觸前末梢和星狀膠質(zhì)細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），導(dǎo)致大量的鳥苷酸環(huán)化，形成第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），促進突觸前末梢的生化代謝過程 NO的生成需高濃度的鈣離子和鈣-鈣調(diào)素相依性合成酶，而產(chǎn)生鳥苷酸環(huán)化酶激活效應(yīng)不需要高濃度的鈣離子，其生成條件和發(fā)揮生理效應(yīng)的條件不同，決定了它的逆向信使功能,3.LTP與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系 （1）影響LTP的因素多數(shù)對學(xué)習(xí)和記

16、憶有影響 蛋白激酶C抑制劑LTP維持在低水平果蠅學(xué)習(xí)后的記憶保持在低水平 谷氨酸受體拮抗劑阻斷LTP的誘導(dǎo)損傷大鼠在水迷宮中的學(xué)習(xí) （2）一些影響學(xué)習(xí)過程的因素也影響LTP 動物的記憶能力與其LTP反應(yīng)強度有顯著的相關(guān)性 （3）LTP的誘導(dǎo)可加速學(xué)習(xí)過程 LTP建立后可加速學(xué)習(xí)過程，且學(xué)習(xí)過程的建立與突觸的易化程度呈平行關(guān)系。 （4）學(xué)習(xí)過程可產(chǎn)生LTP 動物在學(xué)習(xí)過程中伴有突觸傳遞的LTP現(xiàn)象的發(fā)生。,從短時記憶向長時記憶過渡,海馬在短時記憶過渡到長時記憶中起著重要作用 中國科學(xué)院劉善循、匡培梓 手術(shù)前記憶越鞏固，受海馬毀損的影響越小，損毀雙側(cè)海馬對記憶的影響取決于記憶的鞏固水平，海馬在記憶

17、形成的早期階段更為重要,神經(jīng)系統(tǒng)突觸的可塑性和學(xué)習(xí)記憶,突觸的可塑性：指在學(xué)習(xí)和記憶的過程中，突觸在形態(tài)和功能上的改變。 1.突觸結(jié)合的可塑性： 指突觸形態(tài)的改變，以及新的突觸聯(lián)系的形成和傳遞功能的建立。在長期記憶中發(fā)揮作用。 2.突觸傳遞的可塑性： 指突觸的反復(fù)活動引致突觸傳遞效率的增強（易化）或降低（抑制）。,短期記憶產(chǎn)生時一個弱刺激引起離子通道蛋白磷酸化，隨之引起遞質(zhì)釋放的增加（圖中用細(xì)箭頭表示）。 長期記憶時，更強的持續(xù)時間更長的刺激是必須的（圖中用粗箭頭表示）。這引起信使分子cAMP水平的升高，進一步活化蛋白激酶。蛋白激酶可以磷酸化多種蛋白質(zhì)并影響到細(xì)胞核，細(xì)胞核將發(fā)出合成新蛋白的命

18、令。這將改變突觸的結(jié)構(gòu)和功能。突觸的效率提高，并釋放更多的遞質(zhì)。,長期記憶與新蛋白合成、新突觸形成 1.新蛋白的合成 重復(fù)訓(xùn)練cAMP激活的蛋白激酶進入核內(nèi)合成新蛋白維持短期記憶活動，影響突觸的生長 2.新突觸的形成 1）長期習(xí)慣化：突觸連接退化和消失，神經(jīng)末梢分支減少，突觸前末梢曲張體數(shù)目減少。 2）長期敏感化： 樹突增大以適應(yīng)額外的突觸傳入，神經(jīng)末梢分支增多，突觸前末梢曲張體數(shù)目增多。,經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶,1.乙酰膽堿 （1）膽堿能突觸的功能與短時或近期記憶有關(guān) 服用東莨菪堿近期記憶遺忘 檳榔堿(M受體激動劑)、新斯的明(膽堿酯酶抑制劑)短期記憶能力 腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元變性老年性癡呆 （

19、2）中、小劑量膽堿能藥物能顯著增強記憶，大劑量反而抑制或損害記憶 2.谷氨酸 谷氨酸能神經(jīng)元傳遞功能減弱，記憶能力,經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶,3.去甲腎上腺素： 去甲腎上腺素能系統(tǒng)的活動有利于信息的儲存和再現(xiàn)。 中樞NA動物易建立陽性條件反射 中樞NA抑制條件反射的獲得,神經(jīng)肽與學(xué)習(xí)記憶,1.ACTH、促黑素細(xì)胞激素：促進短時記憶 2.血管升壓素： 使腦內(nèi)NA、DA、GABA記憶 對老年性記憶減退及早老性癡呆均有良好的治療效果 3.內(nèi)阿片肽： 內(nèi)啡肽抑制CNS中ACh、NA遞質(zhì)系統(tǒng)腦啡肽損害記憶保持,思考題,LTP形成的突觸機制 短時向長時記憶過度的細(xì)胞機制,人類學(xué)習(xí)記憶系統(tǒng) （p257),情景

20、記憶額葉、內(nèi)側(cè)顳葉 語義記憶左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、前部和外側(cè)部 感知鏡像系統(tǒng)枕顳葉 程序性記憶皮質(zhì)紋狀體系統(tǒng) 工作記憶前額葉皮層 陳述性記憶內(nèi)側(cè)顳葉、前額葉、間腦,人類的學(xué)習(xí)記憶障礙,1887年俄國精神病學(xué)家S.Korsakoff第一次描述慢性酒精中毒產(chǎn)生的記憶障礙 20世紀(jì)4050年代加拿大蒙特利學(xué)派，記憶障礙及其腦解剖學(xué)基礎(chǔ) 70年代，神經(jīng)心理學(xué)體系 80年代，認(rèn)知心理學(xué)發(fā)展,記憶增強,病因：躁狂癥、妄想或服用過量的興奮劑 主要表現(xiàn)：對早已過去的事情記憶異常增強，對很久以前發(fā)生的、似乎已經(jīng)遺忘的事件和產(chǎn)生過的情緒體驗，甚至是一些瑣碎毫無意義的事情或微細(xì)情節(jié)都能詳細(xì)回憶起來,記憶減退與遺忘癥,記憶減退：從對個別的無關(guān)緊要事件的記憶衰減一直到對剛剛經(jīng)歷過的事物所產(chǎn)生的新印象的瞬時遺忘，輕重程度不同 遺忘癥：記憶中相當(dāng)可觀的材料回憶不起來時，這種現(xiàn)象可稱為遺忘癥,順行性遺忘：腦損傷后不能形成新的長時記憶 逆行性遺忘：腦損傷前一段時間記憶喪失,海馬與順行性遺忘,海馬在從短時記憶向長時記憶的過渡中發(fā)揮重要作用，“黑板” 海馬和內(nèi)側(cè)顳葉損傷形成順行性遺忘，即使對重大事件也不能形成明確而鞏固的長時記憶,間腦與柯薩可夫腦病,長期酗酒，慢性酒精中毒 特點；遺忘+虛構(gòu) 過程：順行性遺忘逆行性遺忘虛構(gòu)空白、情感淡漠 元記憶；對自己記憶力的自知之明 病變部位；下丘腦乳頭體