遺傳性腎小球疾病ppt課件

1、遺傳性腎小球疾病,.,2,病例,.,3,.,4,.,5,.,6,遺傳性腎小球疾病是一組具有基因突變背景，主要累及腎小球的疾病。除累及腎臟外，常伴身體其他器官受累。狹義的遺傳性腎炎指Alport綜合征(AS)，廣義的還包括Fabry病、先天性腎病綜合征、薄基膜腎病，指甲一髕骨綜合征，部分或全身脂肪發(fā)育不良等遺傳性腎小球疾病。,Chapter,1,概念,.,7,以腎小球足細胞病變?yōu)橹鞯南忍煨阅I病綜合征、以及以腎小球基底膜病變?yōu)橹鞯倪z傳性疾?。ˋlport綜合征和薄基底膜腎?。?先天性腎病綜合征:先天性腎病綜合征指生后3個月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征 .本病預后差。大多于6月-1歲內(nèi)死于并發(fā)感染，如能存活

2、至2-3歲常死于尿毒癥。故應力爭產(chǎn)前明確診斷以考慮是否終止妊娠.,.,8,Alport綜合征,Alport綜合征又稱遺傳性腎炎、家族性腎炎、遺傳性進行性腎炎。其臨床表現(xiàn)由 Alport等於1927年首先描述，發(fā)現(xiàn)在一家族三代人中許多人出現(xiàn)血尿，感音性耳聾、進行性腎衰，部分并伴眼部的病變。1961年Williamson等正式將本癥候群稱之為 Alport綜合征。又稱耳、眼、腎綜合征。,.,9,雖然目前尚無人群中確發(fā)病率的報道，但該病并不是一個罕見病。資料顯示人群發(fā)生Alport綜合征的基岡頻率為1：500010000，終末期腎病中 Alport綜合征占0.2%5% ，約占兒童慢性腎衰竭患者的3%

3、，占各年齡段接受腎移植患者的0.6%2.3%，但是在持續(xù)性血尿患者，尤其是在患兒中，Alport綜合征占1127% 。,.,10,AS患者型膠原a鏈分布特點 AS是一基底膜病，型膠原是構成基底膜的主要成分。型膠原是由三條 a鏈構成的一個三螺旋分子，由中央螺旋區(qū)、氨基端 73區(qū)及羧基端膨大的非膠原區(qū)(NCI)區(qū)三部分組成 ，兩個型膠原分子以端端連接或端側吻合及四個型膠原分子以側側吻合方式組成一個網(wǎng)狀結構，形成基底膜的支架。到目前為止，已發(fā)現(xiàn) 6種不同a鏈，分別稱 ala6 通過特異的免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，除 al、 a2鏈廣泛分布于所有基底膜外，a3a6鏈均呈局限性分布。GBM上 a3a6鏈均有沉積

4、，而表皮基底膜(EBM)上只有 a5、a6鏈沉著。,.,11,AS發(fā)病機制 對于基因突變?nèi)绾我?AS，目前還不清楚。研究者推測可能是由于基因突變導致 a鏈生成異常，以致破壞型膠原分子的形成，從而改變了基底膜的結構，影響到腎小球濾過率及晶體內(nèi)張力，以致腎功能 下降及晶體變形。,.,12,S耳病變發(fā)病機制 國外研究者運用腦干聽力激發(fā)試驗將病變定位于耳蝸。型膠原 a鏈分布研究顯示耳蝸螺旋韌帶、螺旋嵴、基底膜等部位有a3、 4、5()鏈分布。所以不同a鏈相關編碼基因突變同樣可導致耳蝸病變，引起 聽力下降。,.,13,AS眼病發(fā)病機制 研究發(fā)現(xiàn)晶體囊壁、Descennet膜(支持角 膜內(nèi)皮細胞的基底膜

5、)和內(nèi)界膜(支持視網(wǎng)膜上皮細胞的基底膜)上均有型膠原 a3、 4、5()鏈沉積，故可以一個機制來解釋眼和腎臟的病變。,.,14,AS是由于編 碼 腎小球基膜的主要膠原成分型膠原基因突變而產(chǎn)生的疾病?；蛲蛔兊陌l(fā)生率約為15 000110000。8085患者表現(xiàn)為x連鎖顯性遺傳(XLAS)。其次為常染色體隱性遺傳 (ARAS)，極少數(shù)患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳(ADAS)。,.,15,遺傳方式 性連鎖顯性遺傳(XD ) 性連鎖顯性遺傳最常見，約占80。由于致病基因在 x染色體上，故遺傳與性別有關。家系中女性患者多于男性患者，在病情上男重于女，但也有極少數(shù)女性 XDAS患者發(fā)展為腎功能衰竭。,.,

6、16,X連鎖 AS 伴彌漫性平滑肌瘤(ASDL) ASDL是 AS 的變異型。,.,17,常染色體顯性遺傳(AD) AD約占As患者的 10 15。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關。患者病情輕重也與性別無關。,.,18,常染色體隱性遺傳(AR) 1981年 以后才有此遺傳 方式 的報道，但很 少 。具有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女，為隔代遺傳，男女病情均較重。常染色體隱性遺傳 AS是由于位于2號染色體的型膠原 a3或 a4鏈的基因COL4A3或 COL4A4發(fā)生突變所導致的。,.,19,臨床及病理表現(xiàn) 1.尿檢異常 血尿是本病最早最常見的特征性表現(xiàn)，發(fā)生率為 100；多在6歲時發(fā)

7、生，最早新生兒就可出現(xiàn)，表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，初為間歇性發(fā)作，后呈持續(xù)性并逐漸加重。 蛋白尿發(fā)生率為 4050，蛋白尿大多在 l0歲時開始出現(xiàn)，常隨病情而加重，有 3040病人可發(fā)生腎病綜合征，但以男性患者為多。,.,20,2.腎功能不全 大多數(shù)AS者發(fā)生腎功能不全，其 中XDAS患者往往男性病人重，發(fā)生腎衰較早，常在 2030歲進入終末期腎衰，大多在40歲前死于尿毒癥，而女性病人發(fā)病較晚，病情較輕，大部分病人往往僅有尿常規(guī)變化，而腎功能損害輕微或進展極其緩慢。其余遺傳方式所致的 AS則男女間無明顯差別。,.,21,3.耳聾 雙側高頻率耳聾是本病的主要特征之一，發(fā)生率為 3040，輕者需用測聽

8、器檢出，重者可完全失去聽覺，聽力多于 610歲開始減退呈進行性加重，男性多見。,.,22,4.眼病 發(fā)生率為1020，前圓錐形晶狀體及黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部視網(wǎng)膜病變。具有診斷意義的眼部病變。 前圓錐形晶狀體表現(xiàn)為晶狀體中央部突向前囊，患者表現(xiàn)為進行性近視，甚至導致前極性白內(nèi)障或前囊自發(fā)穿孔。,.,23,5.極少數(shù)患者尚伴有彌漫性平滑肌瘤 顯著的平滑肌肥大，受累部位常為食管、氣管和女性生殖道（如陰蒂、大陰唇及子宮等。相應癥狀吞咽困難，呼吸困難等。,.,24,6.血液系統(tǒng)異常 橢圓形紅細胞增多癥、巨血小板、血小板異常伴白細胞包涵體等,.,25,7.病理表現(xiàn) 光鏡改變 AS腎

9、組織的光鏡無特異性，表現(xiàn)多樣。疾病早期或5歲以前，腎小球和腎血管基本正常，僅可發(fā)現(xiàn)胚胎腎小球。5歲以上患者可出現(xiàn)系膜和毛細血管袢改變，小管間質病變往往同時存在，約40腎組織標本可有間質泡沫細胞，此改變不具診斷意義，但若發(fā)現(xiàn)間質泡沫細胞，應注意有無AS可能，需作進一步檢查，特別是臨床上無腎病綜 合征表現(xiàn)者。,.,26,免疫熒光檢查 免疫熒光（IF）大多為陰性，這從一方面提示AS的發(fā)病與免疫機制關系不大。 少數(shù)標本系膜區(qū)、毛細血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶節(jié)段顆粒樣沉積。IF可有助于AS與IgA腎病和其它免疫介導的腎小球疾病相鑒別。,.,27,電鏡改變 電鏡改變也是多種多樣的.

10、 特征性的病理改變只有在電子顯微鏡下才可以觀察到，典型病變?yōu)槟I小球基底膜出現(xiàn)廣泛的增厚，變薄以及致密層分裂的病變。,.,28,腎小球基底膜超微結構突出的異常是致密層不規(guī)則的外觀，其范圍可以累及所有的毛細血管袢內(nèi)所有的區(qū)域，也可以僅累及部分毛細血管袢或毛細血管袢內(nèi)的部分不區(qū)域。Alport綜合征腎小球基底膜可增厚至1200nm（正常約為100350nm），并有不規(guī)則的內(nèi)外輪廓線：由于基底膜致密層斷裂，還可見到一些“電子致密顆?！保湫再|不十分清楚。可能是被破壞的致密層“殘跡”，也有學者認為可能緣自變性的足細胞 。 目前仍認為腎小球基底膜出現(xiàn)彌漫的增厚，撕裂為診斷Alport綜合征的病理依據(jù)。,.

11、,29,隨著對AS認識的逐漸深入，關于該病的診斷標準也經(jīng)歷 了幾個階段。 1.自1927年Alport描述并命名本病始，其后40年始終以“血尿+耳聾+腎衰竭家族史”這一臨床綜合征標準診斷本病 。 2.20世紀70年代電子顯微鏡技術的應用揭示了本病 GBM具有典型的超微結構改變，即GBM呈極不規(guī)則外觀，GBM彌漫性增厚或增厚與變薄相間，致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變。在此基礎上，Hinter等 提出了診斷AS的4條標準，即血尿或慢性腎衰竭或二者均有的患者，如果符合下列4項 中的3項便可診斷：(1)血尿或慢性腎衰竭家族史；(2)腎活檢電鏡檢查有典型改變；(3)進行性感音神經(jīng)性耳聾；(4)眼部改變。然

12、而，研究表明：有4555的AS患者有耳聾，眼部異常的發(fā)生率僅為30-40，因此Flinter這一標準過于嚴格，不少患者將被漏診。,.,30,3.1996年Gregory等 在綜合前人研究的基礎上提出診斷AS的10條標準。若診斷AS家系，直系家庭成員需符合4條標準 (并非同一人必須具備所有4條標準)，當考慮旁系成員或僅表現(xiàn)為不明原因血尿、ESRD或聽力障礙的極個別個體時應十分慎重；當判斷AS家系中家庭成員是否受累時，如果該個體符合相應遺傳型，且符合標準210條中的1條，可作擬診，符合2條便可診斷；對于無家族史的患者的診斷，至少應符合表中的4條指標。,.,31,.,32,診斷標準包括臨床病理和基因

13、兩個水平的診斷。臨床病理方面的診斷要點：(1)陽性家族史；(2)臨床上存在腎臟病 (血尿、進行性腎功能不全 )耳病、眼病； (3)腎組織病理電鏡檢查示 GBM廣泛變厚、撕裂，并常與變薄的GBM共存；(4)免疫熒光法檢查膠原表現(xiàn)為陰性或節(jié)段淺染。,基因診斷無疑是確診AS最可靠的方法，亦是攜帶者檢出的唯一方法。但目前無論哪一種致病基因均未發(fā)“熱點突變”，所以臨床開展基因診斷困難較大。 總之，對 As的診斷還是要結合臨床表現(xiàn)、家系調查、電鏡和型膠原檢測，綜合診斷。但型膠原各a鏈檢測應列為常規(guī)，盡可能對每一例AS患者進行檢測。,.,33,治療 1藥物干預 盡管目前關于藥物干預尚無理想結論，但初步研究顯

14、示有一定的效果。已用于Alport綜合征試驗性治療的藥物有環(huán)孢素A(CsA)和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。 CsA在治療Alport綜合征患者大量蛋白尿方面有積極而持久的作用，并且能延緩腎小球纖維變性，從而延緩發(fā)展到終末期腎病的進程，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。 少許臨床實驗研究和動物模型研究都顯示ACEI對 Alport綜合有一定的治療作用：能減少尿蛋白的分泌、保護腎小球濾過功能、延緩腎臟病變的進展。,.,34,2.腎移植 腎移植對于 Alport綜合征進展至終末期腎病的患者，腎移植是有效的治療措施。然而國外報道3%5 %接受腎移植的 Alport綜合征患者移植后體內(nèi)對被移植腎的正常 G

15、BM 產(chǎn) 生抗體，進 而發(fā)生抗GBM 腎炎 ，致使 移植腎失敗。此外 ，還有報道因移植后發(fā)生抗 GBM 腎炎、移植失敗者再次移植仍可再次發(fā)生抗 GBM 腎炎。我國尚未見報道 Alport綜合征患者移植后發(fā)生抗 GBM 腎炎的病例。,.,35,3.基因治療 各種遺傳型 Alport綜合征突變基因的確定及基因治療 Alport綜合征動物模型的的研究取得了一定的結果，為基因治療的臨床應用奠定了一定基礎，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基 因轉染效率不高、靶基因的導人途徑和時機 的選擇、體內(nèi)生存時間、病毒等載體的安全性及靶基因導入后的調控等問題都未能很好解決，因此 Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時日。,.,36,薄基膜腎病 (TBMD),TBMD是 一 種 遺 傳性腎臟疾病，病變累及GBM，臨床表現(xiàn)為持續(xù)鏡下血尿：與 As不同的是，其遺傳方式為 常染色體顯性遺傳，不伴隨腎外表現(xiàn)，臨床經(jīng)過良好 。 目前尚無確切的發(fā)病率。,.,37,發(fā)病機制,.,38,臨床表現(xiàn) 年齡不等，從1歲86歲， 男女性別比例1:2-3 鏡下血尿為主，可能伴有少量蛋白尿（500mg/d)， 腎功能通常正常。 血壓一般正常，少數(shù)可能伴有輕度高血壓。 極少數(shù)成人表現(xiàn)為大量蛋白尿。 絕大部分患者預后良