高血脂的合理用藥#薈萃知識(shí)

1、,一例混合型高脂血癥的用藥分析,病史摘要,一般情況 女，58歲，身高150cm，體重51kg。 因“胸悶，憋氣半年，咳嗽咳痰半月”入院。 患者于半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，不能平臥，無(wú)胸痛，肩背部不適，無(wú)頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、無(wú)大汗。持續(xù)2小時(shí)無(wú)緩解，行心電圖示：、，V3-6 ST-T改變，按“急性冠脈綜合征”給予“阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨酯注射液，美托洛爾緩釋片”等藥物治療，癥狀穩(wěn)定后，回家口服藥物治療。 半月來(lái)患者感冒后咳嗽加重，伴有黃痰，在家口服感冒藥物，效果不佳。為求進(jìn)一步診治收入院。,Page 2,既往史 高血壓病病史3年，收縮壓最高達(dá)220mmHg，平日應(yīng)用“氨氯地平片”治

2、療，血壓控制于170/80mmHg左右。 糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日應(yīng)用“精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯） 早16U，晚14U ih及阿卡波糖”治療。血糖控制在7-8mmol/L。 無(wú)家族遺傳病史。 否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。,病史摘要,Page 3,入院查體,體溫：36.8，脈搏：84次/分，呼吸：18次/分，血壓：191/81mmHg。 查體：聽(tīng)診呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心前區(qū)無(wú)異常隆起，未觸及震顫，心界不大，心音低鈍，心率次84次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無(wú)水腫。,Page 4,入院查體,心電圖示：、avF、V5、V6ST段下移

3、，T波倒置。 血脂： 總膽固醇（TC）：23.00 mmol/L 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：1.86 mmol/L 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）： 8.64 mmol/L 甘油三酯（TG）： 4.83 mmol/L,Page 5,入院診斷： 1. 混合型高脂血癥 2.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 3.高血壓?。?級(jí)，很高危） 4. 2型糖尿病,入院診斷,Page 6,治療經(jīng)過(guò),Page 7,治療經(jīng)過(guò),入院D3： 患者訴仍有咳嗽、咯痰。 查 體:聽(tīng)診呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。 輔助檢查： 血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.75 109/L、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)18.1 %、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值7.26

4、109/L 胸部CT示：符合支氣管炎，雙肺炎性改變CT表現(xiàn)，雙肺小結(jié)節(jié)。,Page 8,治療經(jīng)過(guò),入院D7： 患者訴仍有咳嗽、咯痰。 監(jiān)測(cè)血糖譜示：血糖波動(dòng)在6.5-16.7mmol/l。糖化血紅蛋白7.70 %。 調(diào)整胰島素用量 加用依折麥布調(diào)脂治療,Page 9,患者在院期間用藥情況,Page 10,患者于入院第10天出院。出院時(shí)患者血壓155/75mmHg，病情平穩(wěn)，咳嗽咳痰明顯減輕。,治療經(jīng)過(guò),Page 11,半年后隨訪患者,Page 12,治療方案分析,Page 13,調(diào)脂藥物應(yīng)用分析 其他疾病治療藥物分析,Page 14,調(diào)脂藥物應(yīng)用分析 調(diào)脂的目的？ 調(diào)脂目標(biāo)值？ 調(diào)脂藥物的選擇

5、原則？ 該患者調(diào)脂結(jié)果的評(píng)價(jià)？ 該患者的用藥監(jiān)護(hù)？ 其他疾病治療藥物分析,Page 15,調(diào)脂的目的-脂質(zhì)的生理,能量?jī)?chǔ)存,能量產(chǎn)生,甘油三酯,膽固醇,甾體激素合成,細(xì)胞膜,膽酸,Page 16,CM(乳糜微粒）可能與AS有關(guān),VLDL水平升高是CHD（冠狀動(dòng)脈心臟?。┑奈ｋU(xiǎn)因子,IDL一直被認(rèn)為具有致AS（動(dòng)脈硬化）作用,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，具有更強(qiáng)的致AS作用,HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護(hù)因子。,調(diào)脂的目的-各種脂蛋白的臨床意義,Page 17,LDL-C沉積是斑塊進(jìn)展，繼而導(dǎo)致事件的重要病因,內(nèi)皮功能失調(diào),卒中 TI

6、A 心肌梗死I 心絞痛 高血壓 腎衰 周圍動(dòng)脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,Page 18,LDL-C與冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)正相關(guān),LDL,冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C每變化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)亦相應(yīng)改變30% (相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.0 時(shí)，LDL = 40 mg/dl),Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239,1,0,1

7、,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),Page 19,血脂異常的治療原則,治療目的 防治冠心病 治療原則 根據(jù)心血管危險(xiǎn)因素，結(jié)合血脂水平，全 面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平 按照綜合危險(xiǎn)評(píng)估，個(gè)體化調(diào)脂,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,Page 20,血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,Page 21,血脂異常危險(xiǎn)分層方案,危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)分

8、層,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,Page 22,調(diào)脂治療起始值及其目標(biāo)值,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,Page 23,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦：高危/極高危患者應(yīng)達(dá)到更積極的LDL-C目標(biāo),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,Page 24,高TC合并高TG的處理,Page 25,用藥目的？調(diào)脂目標(biāo)值

9、？,調(diào)脂治療的目的 血脂危險(xiǎn)分層 ACS+糖尿病,極高危,- 2007 中國(guó)成人血脂異常防治指南 - 2012，AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS,TC3.11 mmol/L LDL-C2.07 mmol/L（1.8mmol/L）,血脂控制目標(biāo),以降低LDL-C為主，兼顧降低TG 冠心病的二級(jí)預(yù)防,Page 26,臨床常用調(diào)脂藥物,降TC/降TC及兼降TG 他汀類（HMG-CoA還

10、原酶抑制劑）(減少合成) 膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）（減少吸收-小腸上皮細(xì)胞） 樹(shù)脂（膽酸螯合物）（結(jié)合腸道內(nèi)膽汁酸，使其排泄增多，肝內(nèi)向腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)） 普羅布考（降低合成，促進(jìn)分解） 主要降TG，兼降TC 貝特類（降低合成，促進(jìn)分解） 煙酸及其衍生物（抑制合成）,Page 27,不同類別調(diào)脂藥的療效,+：強(qiáng)效 +：中效 +：弱效 -：無(wú)效,趙水平.降脂藥物臨床療效評(píng)價(jià).實(shí)用藥物與臨床 2006;9:67-70. 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,Page 28,Linda F. Fried Kidney International

11、 2008; 74, 571576,降脂外作用,降脂作用,他汀,甲羥戊酸,異戊- 5 -焦磷酸,香葉基焦磷酸,法呢基焦磷酸,香葉基焦磷酸,角鯊烯,膽固醇,Ras,RhoA,Rac1,細(xì)胞增殖,氧化應(yīng)激,細(xì)胞增殖,炎癥,eNOS 內(nèi)皮素,他汀作用機(jī)制,Page 29,Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）,0,10,20,30,40,50,60,10mg*,5,15,25,35,45,55,20 mg,10mg,20 mg,80 mg,10mg,20 mg,40 mg,80 mg,10mg,20 mg,

12、40 mg,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,40 mg,* P0.002 與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相比 P0.002 與阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 P0.002 與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比,40 mg,STELLAR研究,STELLAR研究：一項(xiàng)為期6周、平行對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)示的、隨機(jī)多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來(lái)自美國(guó)182個(gè)臨床中心的2431名

13、成年高膽固醇血癥 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者參加研究.,不同他汀調(diào)脂效果對(duì)比,Page 30,患者在院期間用藥情況,Page 31,針對(duì)AS的調(diào)脂治療,降低罪魁禍?zhǔn)譒DL-C 他汀LDL-C下降1mmol/L，主要冠脈事件減少23% 單藥達(dá)標(biāo)率低36 減少殘余心血管危險(xiǎn) 高TG PROVEITTIMI22：ACS患者。LDL-C達(dá)標(biāo)（1.8mmol/L）后，TG2.26mmol/L，患者死亡、心肌梗死或ACS的風(fēng)險(xiǎn)仍增高56% 低HDL-C HDL-C每升高1mg/dL，可使男、女性的冠脈風(fēng)險(xiǎn)分別降低2%和3%,第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究

14、組第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究J中華心血管病雜志2007355420427,聯(lián)合調(diào)脂,Page 32,聯(lián)合調(diào)脂治療的策略,進(jìn)一步降低LDL-C 他汀+膽固醇吸收抑制劑（依折麥布） 糾正高TG和低HDL-C，減少殘余風(fēng)險(xiǎn) 他汀+貝特 他汀+煙酸 其他 他汀+3脂肪酸 他汀+普羅布考 三藥聯(lián)合調(diào)脂,Page 33,他汀+依折麥布,合用的理論基礎(chǔ)？ 降脂作用如何？,Page 34,Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 976982,他汀+依折麥布-合用基礎(chǔ),Page 3

15、5,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1） 依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54% 導(dǎo)致: 減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除 不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素標(biāo)記的依折麥布 局限在小腸刷狀緣,膽固醇,腸內(nèi)腔,刷狀緣,腸上皮細(xì)胞,膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理,依折麥布的作用機(jī)理,1步 聯(lián)合治療,3步 劑量加倍,他汀聯(lián)合依折麥布VS 他汀劑量加倍,他汀起始劑量,1st,2nd,3rd,他汀起始劑量,1518%,劑量加倍,+ 依折麥布,LDL-C降幅%,56%

16、,56%,56%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.,Page 37,常規(guī)劑量他汀聯(lián)合10mg依折麥布=常規(guī)劑量他汀 x 8倍,Page 38,半年后隨訪患者,初步達(dá)標(biāo),Page 39,他汀的不良反應(yīng),他汀的肝毒性 他汀的肌肉毒性 他汀的腎臟安全性 他汀引起新發(fā)糖尿病的增加,Page 40,依折麥布不良反應(yīng),頭痛、腹痛、腹瀉等較為常見(jiàn)，一般無(wú)須特殊處理，多不影響繼續(xù)治療； 少見(jiàn)咳嗽、疲乏、喉嚨痛、病毒感染等； 肌肉損害、肝臟反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)（如皮疹、血管性水腫、呼吸困難等）、胰腺事件、血小板減少等。,Page 4

17、1,依折麥布單用及與他汀類合用的安全性比較,安慰劑依折麥布10 mg他汀類依折麥布+ 他汀 n = 259n = 262n = 936n = 925 總不良事件64686564 消化道不良事件18211817 肝功能 (3x 正常值上限)# 肝功能異?？偘l(fā)生率000.4%1.3 ALT基線正常者異常率000.30.4 AST 000.30.5 -GT1333.6 CPK (10 x ULN)00%0.05, 無(wú)癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,Page 42,本患者綜合治療方案分析,Page 43,高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分層,將合并糖尿病患者劃為很高危人群,對(duì)于糖尿病以及高?；驑O高?；颊?如有相關(guān)臨床疾病 (卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿) 的患者，目標(biāo)血壓應(yīng)至少降至130/80 mmHg以下,中國(guó)高血壓防治指南2010修訂版,Page 44,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,通過(guò)不同機(jī)制協(xié)同降壓 保護(hù)靶器官，減少心血管事件發(fā)