賀普丁長期應(yīng)用對乙型肝炎失代償肝病患者預(yù)后的影響#薈萃知識

1、賀普丁長期應(yīng)用對乙型肝炎失代償肝病患者預(yù)后的影響,沈陽市傳染病院 魏倪,1,專業(yè)知識,研究背景,近年來國內(nèi)外治療慢性乙型肝炎的主要措施是抗病毒治療，一線藥物為干擾素及核苷類似物（NA），但主要的面對人群為慢性肝炎階段。 對于失代償期乙肝肝硬化 ,在患者知情同意的基礎(chǔ)上可抗病毒治療。但目前國內(nèi)外的研究包括“4006研究”在內(nèi)的研究對象大多為代償期肝病。 肝移植作為治療終末期肝病的最終治療辦法，由于肝源緊缺及昂貴的費用與我國的人均收入水平差距較大，亦難以普遍開展。,2,專業(yè)知識,研究目的,目的：進一步證明抗病毒治療能夠緩解伴有HBV復(fù)制的失代償期肝病患者的病情，以延長生存期及部分改善預(yù)后 。,安全

2、、有效、價廉的抗病毒治療以控制失代償期肝病的進展至關(guān)重要 對于失代償期肝病的抗病毒治療國內(nèi)外尚缺乏較大樣本隨機對照的臨床研究,3,專業(yè)知識,病例納入時間 2004年1-7月 研究截止日期 2006年6月30日,4,專業(yè)知識,前期工作 一.抗病毒治療是慢性病毒性肝病 活動期的首要治療措施. 二.拉米夫定是慢性活動性乙肝感 染任何階段的安全、有效的選擇. 三.臨床40例總結(jié).,5,專業(yè)知識,臨床中觀察到乙肝肝硬化的大部分病例：,靜止期= HBVDNA （-） 活動期= HBVDNA（+） （除外重疊其它嗜肝病毒感染、自身免疫、酒精及脂肪肝等因素）,6,專業(yè)知識,發(fā)表的論文：,肝硬化病人病毒感染狀態(tài)

3、與臨床 劉丹陽 胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志 222例住院肝硬化患者的臨床分析 楊 方 海南醫(yī)學(xué)雜志 肝硬化患者的乙肝病毒復(fù)制與臨床 馬 軼 中國醫(yī)學(xué)試驗與臨床雜志 肝硬化患者HBV感染與臨床關(guān)系的探討 魏 倪 中國醫(yī)師雜志,7,專業(yè)知識,乙肝肝硬化的總體治療原則是：,1.控制病情進展. 抗病毒治療是最重要的方面！ 代償期 LAM IFN 失代償期 LAM 2.預(yù)防及治療并發(fā)癥.,8,專業(yè)知識,核苷類似物 長期治療乙肝失代償肝病的 風(fēng)險？,9,專業(yè)知識,肝硬化疾病進展,代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌,死亡,失代償肝硬化,5年病死率14-20%,5年病死率70-86%,每年發(fā)生率3%,中國慢性乙肝防治指南200

4、5 EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,10,專業(yè)知識,“亡羊補牢”,抗病毒治療是根本！ 目標(biāo)：延長壽命、提高生活質(zhì)量、減少肝移植的需求 。,11,專業(yè)知識,LAN可以應(yīng)用慢性HBV感染的任何階段！ 拉米夫定是慢性活動性HBV感染任何階段的安全、有效的選擇.,慢性肝炎 肝硬化（代償及失代償） 任何階段 重型肝炎 化療及應(yīng)用免疫抑制劑 肝移植前后 12歲以上兒童,12,專業(yè)知識,循證2004年LAM專家共識,1.HBV活躍復(fù)制可使肝硬化進一步進展.抗病毒

5、是阻止進展的重要手段，減輕炎癥及纖維化. 2 LAM早期應(yīng)用（Child評分6分）效果好。 3.對失代償期病人可延緩病情進展，糾正失代償，提高生存率。 4.肝硬化病人不可輕易停藥。 5.肝移植前1-3月開始服用，術(shù)后療程未定。,13,專業(yè)知識,循證專家論述 （中華肝臟病雜志）,1.于樂成，候金林：LAM抑制HBVDNA和ALT復(fù)常率較IFN迅速，適應(yīng)癥較IFN寬，對失代償肝硬化和重型肝炎也適用2004 2.美國肝病年會：失代償期肝硬化應(yīng)用LAM治療，阿德福韋（adefovir)可作為LAM的替代品2004. 3.張定鳳：對嚴(yán)重肝損害或伴失代償性肝硬化則以選擇LAM為宜。2004 4.中國慢性乙

6、肝治療研討會：我國亞急性和慢性重型乙肝，在綜合治療基礎(chǔ)上，對伴有病毒復(fù)制陽性可同時采用LAM，可顯著改善預(yù)后，但療程應(yīng)適當(dāng)延長至1年。2004,14,專業(yè)知識,臨床40例總結(jié)(可隨訪到的病例）,開展時間 2001年 1例（CSH） 2002年 8例（代償期1、失代償期 5、CSH 2） 2003年 8例（代償期2、失代償期 4、CSH 2） 2004年23例（代償期6、失代償期11、CSH 6）,15,專業(yè)知識,病例構(gòu)成,代償期肝硬化 9例 失代償期肝硬化 20例 C-T-P#分級 A 1例 B 8例 C 11例 慢性重型肝炎（CSH） 11例 合 計 40例,16,專業(yè)知識,eAg(+) e

7、Ag(-) 合計 LC（代償期） 4 5 9 44% 56% LC（失代償期） 13 7 20 65% 35% CSH 3 8 11 27% 73%,治療前病人血清HBVM 狀況,17,專業(yè)知識,治療前病人血清HBVDNA 定量,105 106 107 108 合計 LC（代償期） 2 1 3 3 9 22% 11% 33% 33% LC（失代償期） 1 12 4 3 20 5% 60% 20% 15% CSH 1 4 3 3 11 5% 36% 27% 27%,18,專業(yè)知識,肝硬化病例服用LAM1年時的療效評價,病毒核酸 血清學(xué) 肝功生化 例數(shù) 應(yīng)答* 應(yīng)答* 應(yīng)答* 代償期 9 9 0

8、8 失代償期 16 16 2 16 *HBVDNA陰轉(zhuǎn)或下降2log10 * eAg陰轉(zhuǎn) *代償期為ALT、TBIL正常.失代償期為C-P評分下降2分. 16例C-P評分下降均值為3.01.0（2-5）分,19,專業(yè)知識,LAM 應(yīng)用過程中的耐藥變異：,例數(shù) 發(fā)生時間 結(jié)果 代償期 3 10-12月 2例ALT升高換用ADV 1例ALT正常繼續(xù)服用LAM 失代償期 2 12-15月 1例因肝功衰竭死亡！ 1例因冠心病猝死,20,專業(yè)知識,應(yīng)用LAM的停藥復(fù)發(fā)：,1.代償期肝硬化病人無停藥. 2.失代償期肝硬化病人停藥4例： 2例（1例為CSH）服藥1.5年達(dá)完全應(yīng)答停藥,未 復(fù)發(fā)。 1例服藥1

9、.5年達(dá)完全應(yīng)答后停藥，3月后復(fù)發(fā)再服 LAM，現(xiàn)病情穩(wěn)定,繼續(xù)服用。 1例（肝癌）服藥7月后因上消化道出血而停藥， 現(xiàn)已8月余，仍存活。,21,專業(yè)知識,20例失代償期肝硬化病人的預(yù)后：,1.應(yīng)用LAM前的病情：Child-Pugh評分為 11.31.69 2. 死亡率： 5例/20例 25% 3.死亡時間及原因： 3月死亡2例：肝癌1、終末期肝病1。 10月死亡1例：上消化道出血。 12月死亡1例：YMDD變異致肝功衰竭。 15月死亡1例：冠心病猝死。,22,專業(yè)知識,CSH應(yīng)用LAM臨床分析：,共11例應(yīng)用LAM，男性9例、女性2例，存活6例（包括肝移植1例），死亡5例，成功率為54.5

10、5%。 存活6例中，1例已成功停用LAM 2年余，未復(fù)發(fā)，1例4月后失訪，其余均未停藥。,23,專業(yè)知識,研究設(shè)計,隨機、對照的隊列研究 分組： 對照組(n=84) 保肝、對癥、支持等綜合治療 試驗組組(n=84) 保肝、對癥、支持等綜合治療+ 賀普丁100mg Qd 研究期限：2年 終點事件:定義為肝病相關(guān)死亡或確診為原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of the liver,PCL）,24,專業(yè)知識,入選標(biāo)準(zhǔn),年齡不小于16歲； HBsAg陽性(采用酶免疫法， MK3全自動酶標(biāo)儀，試劑盒由洛陽華美生物工程公司提供)； HBV-DNA1104copi/ml（采用PCR檢測方法，

11、MJRCsearch分析儀，深圳“匹基”試劑）； Child-Pugh評分7分； 患者可出現(xiàn)腹水、肝性腦病及門靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血,25,專業(yè)知識,排除標(biāo)準(zhǔn),合并PCL； 伴有自身免疫性肝??； 合并其它嗜肝病毒感染； 有其它嚴(yán)重并存疾病,26,專業(yè)知識,統(tǒng)計方法,采用Kaplan-Meier 檢驗進行生存分析并計算生存率 對可能影響預(yù)后的因素引入CoX比例風(fēng)險模型作多因素回歸分析,27,專業(yè)知識,兩組患者的基線特征,注： 以10為底的對數(shù)轉(zhuǎn)換，采用t檢驗，其它計量資料因呈偏態(tài)分布采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。,28,專業(yè)知識,實驗結(jié)果1:賀普丁組死亡率明顯低于

12、對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義,兩組病人隨訪結(jié)果比較,* 失訪或因其他原因死亡的病人結(jié)局被視為截尾,29,專業(yè)知識,實驗結(jié)果2:Kaplan-Meier分析結(jié)果,30,專業(yè)知識,實驗結(jié)果3：單因素Cox回歸對預(yù)后有影響的因素,*實測值對數(shù)轉(zhuǎn)換后分析的結(jié)果, 為正值表示危險因素,負(fù)值表示為保護因素,31,專業(yè)知識,實驗結(jié)果3：賀普丁治療是預(yù)后有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素,32,專業(yè)知識,總 結(jié),賀普丁治療組病例的存活例數(shù)顯著高于對照組。 賀普丁治療組病例的生存時間及發(fā)生PCL的時間明顯長于對照組。 抗病毒治療是影響乙肝相關(guān)失代償活動性肝病預(yù)后的獨立保護性因素。因此，對于乙肝相關(guān)失代償活動性肝病患者而言，無論是否最終能夠行肝移植，均應(yīng)盡早應(yīng)用，以最大限度延長壽命，防止病變以及等待肝源。 本研究中的病人所采用的NA為賀普丁，雖然其長期應(yīng)用存在HBV耐藥問題，但與其所獲得的益處相比，仍值得應(yīng)用。,33,專業(yè)知識,總結(jié),HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是HBV感染的高流行區(qū)。對人