粒缺發(fā)熱指南解讀#專業(yè)知識(shí)

1、從粒缺指南解讀血液病重度感染的治療策略,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 胡炯,1,專業(yè)精制版,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA 指南更新：高?；颊呓?jīng)驗(yàn)性治療ECIL推薦 解讀：流行病學(xué)資料,2,專業(yè)精制版,指南比較,IDSA粒缺指南和ECIL粒缺指南,2007召開年第一屆歐洲白血病感染會(huì)議，2008年發(fā)表第一篇粒缺指南 2011年召開第四屆白血病感染會(huì)議，2013年發(fā)表2篇粒缺指南白血病及造血干細(xì)胞移植患者針對(duì)多重耐藥感染的目標(biāo)治療指南；細(xì)菌耐藥時(shí)代中性粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療指南概要,3,專業(yè)精制版,最新版指南: 背景和目的,1.Freifeld AG,et al.C

2、linical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93. 2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,4,專業(yè)精制版,最新版指南比較: 主要內(nèi)容,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93. 2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,5,專業(yè)精制版,參考治療指南 - 抗生素藥物的抗菌譜應(yīng)當(dāng)覆蓋可疑病原體 在地醫(yī)院的粒缺發(fā)熱病原體流行病學(xué)資料以及細(xì)

3、菌耐藥性的監(jiān)測(cè)包括患者既往抗生素應(yīng)用情況 患者既往抗生素應(yīng)用情況以及藥物過敏史,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療原則,6,專業(yè)精制版,根據(jù)感染危險(xiǎn)度針對(duì)性治療： 低?；颊撸簭V譜抗生素單藥治療、考慮口服給藥 高?；颊撸?廣譜抗生素單藥治療、靜脈給藥或必要時(shí)聯(lián)合用藥 根據(jù)療效即粒缺發(fā)熱是否持續(xù)調(diào)整治療方案,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療原則,7,專業(yè)精制版,一線推薦單藥治療： 覆蓋假單胞菌： cefepime, a carbapenem (meropenem or imipenem-cilastatin), piperacillin-tazobactam (A-I). - Vancomycin不推薦作為一線治療(A-I)

4、特殊臨床適應(yīng)癥：懷疑導(dǎo)管相關(guān)性感染；軟組織感染；肺炎和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療原則,8,專業(yè)精制版,根據(jù)國內(nèi)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、臨床研究資料、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、臨床藥物可及性，頭孢哌酮/ 舒巴坦推薦為粒缺發(fā)熱一線抗生物藥物選擇之一,9,專業(yè)精制版,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA 指南更新：高危患者經(jīng)驗(yàn)性治療ECIL推薦 解讀：流行病學(xué)資料,10,專業(yè)精制版,經(jīng)驗(yàn)性治療的起點(diǎn)？IDSA: 危險(xiǎn)分層,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,治療起點(diǎn)：按照粒缺感染的危險(xiǎn)分層 根據(jù)癥狀和體征、

5、基礎(chǔ)疾病、治療類型及合并疾病分為高?；虻臀；颊?以危險(xiǎn)度決策經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇（口服vs靜脈）、地點(diǎn)（門診vs住院）和療程,11,專業(yè)精制版,IDAS指南: 嚴(yán)重感染危險(xiǎn)分層,高?；颊撸悍弦韵氯我粯?biāo)準(zhǔn),嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC0.1109/L)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)7 d 有以下任一臨床合并癥（包括但并不限于）： 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病 肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐

6、清除率 30 ml/min）,低危患者,中性粒細(xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7d內(nèi)，感染無合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定 最常見于實(shí)體瘤患者 不符合低危標(biāo)準(zhǔn)患者均應(yīng)按照高危患者指南進(jìn)行治療,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,12,專業(yè)精制版,IDSA: 起始經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物選擇,高?；颊撸鹤≡?靜脈給藥： 單藥治療：抗銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺類抗生素：頭孢吡肟、碳青霉烯類（如亞胺培南），或哌拉西林/他唑巴坦（A-I） 聯(lián)合治療：有合并癥（例如：低血壓和肺炎），或懷疑或明確對(duì)抗生素耐藥，可加用氨基糖甙類、

7、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素（B-III） 有以下耐藥菌感染危險(xiǎn)因素，尤其病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果懷疑有耐藥菌感染（B-III）： MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-III） VRE：早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-III） ESBLs：早期使用碳青霉烯類（B-III） KPCs：考慮早期使用多粘菌素或替加環(huán)素（C-III）,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,13,專業(yè)精制版,ECIL-4：經(jīng)驗(yàn)性治療的起點(diǎn) - 危險(xiǎn)分層和流行病學(xué),Averbuch D,Haematologica.2

8、013 Dec;98(12):1826-35.,經(jīng)驗(yàn)性治療方案選擇： 當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥流行病學(xué)資料 危險(xiǎn)分層： 耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn) 復(fù)雜臨床感染特征,14,專業(yè)精制版,ECIL：耐藥菌感染和復(fù)雜臨床病程危險(xiǎn)因素,耐藥菌感染危險(xiǎn)因素,先前有耐藥菌定植或感染： 產(chǎn)ESBL或碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌 耐藥非發(fā)酵菌：鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌 MRSA, 尤其對(duì)萬古霉素的MICs 2 mg/L VRE 先前有廣譜抗生素暴露史，尤其（但不限于）第三代頭孢菌素 重癥疾?。ɡ纾航K末期疾病、膿毒血癥、肺炎） 院內(nèi)感染 長(zhǎng)期住院和/或多次住院 使用導(dǎo)尿管 高齡 留置ICU,復(fù)雜臨床感染危險(xiǎn)因素,休克

9、、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、低血壓、喪失知覺 局灶性感染（例如：肺炎、腸炎、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染） 住院 長(zhǎng)期和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良 合并癥（出血、脫水、器官衰竭、慢性疾?。?高齡(60歲),Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,15,專業(yè)精制版,ECIL: 升階梯和降階梯方案,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,* 在ESBL高流行地區(qū)，頭孢他啶和頭孢吡肟不應(yīng)作為FN經(jīng)驗(yàn)性治療單藥用藥,16,專業(yè)精制版,廣譜頭孢菌素治療G-菌感染死亡率較高,Kang CI, et al. Antim

10、icrob Agents Chemother. 2004;48(12):4574-81.,對(duì)133例ESBLs*大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血癥患者的研究,* ESBLs：產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶；*非頭孢菌素類包括：氟喹諾酮或碳青霉烯類,P0.001,18/32,16/101,17,專業(yè)精制版,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療：藥物比較,The Cochrane Library 2010, Issue 11,隨機(jī)對(duì)照研究 主要觀察終點(diǎn)： - 30天死亡率或總體死亡率 次要觀察終點(diǎn)： 治療失?。焊腥景Y狀和體征持續(xù)或者需要更改抗生素治療方案,18,專業(yè)精制版,FN起始經(jīng)驗(yàn)性治療: 頭孢吡肟死亡率高,全因死亡率：頭孢吡

11、肟顯著高于其他-內(nèi)酰胺內(nèi)（ RR 1.39, 95% CI 1.04 1.86, 21項(xiàng)研究, 3471 例受試者），提示其不應(yīng)作為FN患者的單藥治療,Paul M, et al. Cochrane Database Syst Rev.2010;(11):CD005197.,19,專業(yè)精制版,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療：藥物選擇,The Cochrane Library 2010, Issue 11,- Ceftazidime治療失敗率明顯高于碳青霉烯類 - ECIL-4推薦：僅耐藥菌少見條件下升階梯治療選擇,20,專業(yè)精制版,粒缺感染經(jīng)驗(yàn)性治療：藥物選擇,The Cochrane Library 2

12、010, Issue 11,碳青霉烯類在治療失敗率最具優(yōu)勢(shì),21,專業(yè)精制版,ECIL對(duì)碳青霉烯類使用推薦,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,22,專業(yè)精制版,ECIL對(duì)酶抑制劑烯類內(nèi)酰胺酶使用推薦,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,23,專業(yè)精制版,碳?xì)涿赶╊惸退幠c桿菌：MDR/XDR tigecycline、多粘菌素、磷霉素、部分氨基糖苷類敏感； 碳?xì)涿赶╊?+ 其他抗生素聯(lián)合治療 碳?xì)涿赶╊惸退庻U曼不動(dòng)桿菌： 舒普深有效，舒巴坦具有內(nèi)酰胺酶抑制作用+直接抗菌

13、作用 tigecycline（易產(chǎn)生突變耐藥）和多粘菌素有效： 嗜麥芽窄食單孢菌： - TMP-SMZ，頭孢他定，氟喹諾酮，莫西沙星有效,ECIL-4:耐藥Gram- 桿菌,24,專業(yè)精制版,抗生素聯(lián)合治療重要性 臨床常推薦使用 缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：臨床研究樣本 特殊聯(lián)合治療：厄他培南+ 多尼培南（動(dòng)物模型） 針對(duì)KPC革蘭氏陰性桿菌：肺克 厄他培南對(duì)KPC具有高度親和力，產(chǎn)生扣押作用，提高細(xì)菌對(duì)其他碳?xì)涿赶╊惪股氐寞熜?ECIL-4:耐藥Gram- 桿菌,25,專業(yè)精制版,耐藥Gram- 桿菌,26,專業(yè)精制版,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA 解讀：高?；颊呓?jīng)驗(yàn)性治療EC

14、IL推薦 解讀：流行病學(xué)資料,27,專業(yè)精制版,EORTC-IATG trials (19722000),International Journal of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3S8,28,專業(yè)精制版,美國癌癥患者感染病原體的流行病學(xué)研究資料（SCOPE，19952000）,International Journal of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3S8,29,專業(yè)精制版,G+菌成為粒缺感染的主要病原體，2010年IDSA粒缺發(fā)熱指南初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案未推薦使用抗G+菌感染藥物,？,30,專業(yè)精制版

15、,2010年IDSA粒缺發(fā)熱指南初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案未推薦使用抗G+菌感染藥物,？,國外資料凝固酶陰性葡萄球菌是血液科主要G+菌，且其毒力較低，無須早期經(jīng)驗(yàn)性覆蓋,31,專業(yè)精制版,瑞金醫(yī)院造血干細(xì)胞移植病區(qū)血流感染病原體流行病學(xué)資料20082013,32,專業(yè)精制版,方法,回顧性分析 - 2008.12013.12骨髓移植病區(qū)住院：造血干細(xì)胞移植病例或挽救性化療 粒缺伴發(fā)熱 + 血培養(yǎng)陽性 微生物學(xué)鑒定 + 藥物敏感試驗(yàn) 65例患者：84例次血培養(yǎng)陽性,33,專業(yè)精制版,結(jié)果I革蘭氏陰性菌為主，陽性菌較少見，念珠菌罕見,34,專業(yè)精制版,結(jié)果I革蘭氏陰性菌為主，陽性菌較少見，念珠菌罕見,35,

16、專業(yè)精制版,結(jié)果 II革蘭氏陰性菌：大腸/肺克最常見，非發(fā)酵菌占25%,36,專業(yè)精制版,結(jié)果III,陰性菌耐藥： 大腸埃希菌：30例次ESBL5例，MDR 1例；碳?xì)涿瓜╊惥舾?肺克：19例次ESBL 3例，CRE（碳?xì)涿瓜╊惸退帲? 例（2例患者舒普深中介；1例SMZ敏感） 銅綠假單胞僅1例：內(nèi)酰胺酶和碳?xì)涿瓜┛股鼐舾?其他MDR/CRE 3例：斯氏假單胞/弗勞地枸櫞酸桿菌/鮑曼不動(dòng)桿菌 陽性菌MRSA/VRE均未見-,37,專業(yè)精制版,結(jié)果IV,BSI相關(guān)死亡： - 8例患者死于感染（12.3%），7例移植，1例化療患者 - 8例均死于粒缺期：6例白細(xì)胞恢復(fù)前；2例植入失敗 - 死

17、亡患者病原體分布： 5例MDR/CRE；1例念珠菌和細(xì)菌混合感染；2例敏感大腸桿菌,38,專業(yè)精制版,結(jié)果V,感染死亡高危因素： - 難治/未緩解疾病：p=.003； - MDR/XDR感染：P0.001； 粒缺持續(xù)：p0.001 - 2次或以上血培養(yǎng)或2種或以上病原菌感染：P=0.09 - 2項(xiàng)或以上危險(xiǎn)因素：p0.001,39,專業(yè)精制版,小樣本研究結(jié)果,造血干細(xì)胞移植病區(qū)粒缺發(fā)熱血流感染病原菌分布特點(diǎn)： - 陰性菌為主，陽性菌較少: 大劑量化療腸道粘膜損傷 - 腸桿菌為主 - 念珠菌少見：氟康唑預(yù)防 ESBL比例25%；耐藥銅綠假單胞和MRSA少見 可能因素： - 全環(huán)境保護(hù)：入艙藥浴

18、+ 局部環(huán)境的常規(guī)消毒液清洗 - 常規(guī)定植部位耐藥均主動(dòng)篩查：一旦定植+隔離/局部清潔,40,專業(yè)精制版,移植血流感染的病原學(xué)研究比較,41,專業(yè)精制版,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌是最主要G+球菌,汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2010;10(5):325-334。,2009年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：金黃色葡萄球菌及腸球菌檢出率高居前列，分別是32.5%和29.8%,2009年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的43670株細(xì)菌，同時(shí)采用K-B法按統(tǒng)一方案進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，按CLSI2009版判斷能力結(jié)果。共分離到12668株陽性菌，占29%；陰性菌31002株，占71%。目的在

19、于了解國內(nèi)院內(nèi)臨床分離菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性。,檢出率(%),N=12668,42,專業(yè)精制版,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌在血液科檢出率逐年增加,2003年至2007年血液科致病菌檢出結(jié)果顯示：金黃色葡萄球菌呈逐年增加趨勢(shì),檢出率,(年),一項(xiàng)對(duì)(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科2003年7月至2007年6月住院患者臨床分離的菌株，用KirbyBauer紙片法檢測(cè)，根據(jù)NCCLS 2002標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果，并應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,宋陸茜等。診斷學(xué)理論與實(shí)踐。2008;7(5):526-531。,43,專業(yè)精制版,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重,2009年CHINE

20、T耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，其平均檢出率為52.7%,檢出率(%),汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2010;10(5):325-334。,2009年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的43670株細(xì)菌，同時(shí)采用K-B法按統(tǒng)一方案進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，按CLSI2009版判斷能力結(jié)果。共分離到12668株陽性菌，占29%；陰性菌31002株，占71%。目的在于了解國內(nèi)院內(nèi)臨床分離菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性。,44,專業(yè)精制版,* 粒缺感染病原體流行病學(xué)研究：針對(duì)粒缺感染患者的研究多為單中心，小樣本；大樣本的CHINET研究樣本包括各臨床?？?，不針對(duì)血液科粒缺感染 * 針對(duì)我國粒缺患者感染流行病學(xué)現(xiàn)狀，制訂符合我國國情的粒缺伴發(fā)熱患者診治指南；粒缺伴發(fā)熱患者是否需要早期經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)覆蓋G+球菌，尤其是MRSA感染值得進(jìn)一步研究？,粒缺發(fā)熱患者革蘭氏陽