藥物性肝損傷診治指南課件

1、藥物性肝損傷診治指南(2015),1,學習交流PPT,背景,藥物性肝損傷 （drug-induced liver injury，DILI） 是指由各類處方或非處方的化學藥物、 生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷,2,學習交流PPT,背景,傳統(tǒng)中藥，TCM ，是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥。 天然藥，NM，是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。,3,學習交流PPT,背景,藥物性肝損傷，DILI， 是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，

2、重者可致急性肝衰竭甚至死亡。 迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。,4,學習交流PPT,推薦意見的級別,5,學習交流PPT,循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量,6,學習交流PPT,流行病學,我國人口基數(shù)龐大 臨床藥物種類繁多 人群不規(guī)范用藥較為普遍 應用TCM-NM-HP-DS 等較為隨意 醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI 的認知尚不夠 因此，DILI 發(fā)病率有逐年升高趨勢。,7,學習交流PPT,流行病學,已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性。 常見的包括： 非甾體類抗炎藥（NSAIDs） 抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物） 抗腫瘤藥物 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥 心血管系統(tǒng)用藥、 代謝性疾病用

3、藥、 激素類藥物、 某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。,8,學習交流PPT,流行病學,國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等 不同藥物可導致相同類型肝損傷， 同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。,9,學習交流PPT,流行病學,危險因素 1. 宿主因素： 包括遺傳學因素和非遺傳學因素。 （1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素 （2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎的特點。 TCM-NM-HP-DS引起的肝損傷在女

4、性中也更多見。 （3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。丙基硫氧嘧啶可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示。,10,學習交流PPT,流行病學,（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI 的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。 有研究提示，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染可增加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI 的風險。人類免疫缺陷病毒感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV 感染者DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI

5、的發(fā)生風險增加。 尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風險。 糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關(guān)。 腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素。,11,學習交流PPT,流行病學,危險因素 2. 藥物因素：藥物的化學性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。 藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加。 中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的重要因素。

6、,12,學習交流PPT,流行病學,危險因素 3. 環(huán)境因素： 過量飲酒可能增加度洛西汀、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險。 吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。,13,學習交流PPT,肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性,耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)。 適應性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常。 易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解。 肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。,14,學習交流PPT,發(fā)病機制,DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作

7、用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。 通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。 DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學改變也會有相當多的重疊。 因此DILI的病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。,15,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),（一）DILI的臨床分型 1. 固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機制的分型。,16,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關(guān)，

8、潛伏期短，個體差異不顯著。 固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。 特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化。多種藥物可引起IDILI。,17,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性DILI 和遺傳特異質(zhì)性DILI。 免疫特異質(zhì)性DILI 有兩種表現(xiàn)： 超敏性：通常起病較快（用藥后1-6 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷； 藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷：發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH 或類似

9、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。 遺傳特異質(zhì)性DILI 通常無免疫反應特征，起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷。,18,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。 本指南采用的慢性DILI定義為： DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)。,19,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20%可發(fā)展為慢性。 有研究顯示，

10、急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標異常。 膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性。,20,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),3. 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。,21,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),由國際醫(yī)學組織理事會初步建立后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標準為： （1）肝細胞損傷型：ALT 3 ULN，且R5； （2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且R2； （3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。 若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為 “肝臟

11、生化學檢查異常”。 R（ALT實測值/ALT ULN）/ （ALP實測值/ALP ULN）,22,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。 新近有研究提出“新R值（new R, NR）”， 與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算。,23,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%， 有認為此估算可能偏低。 肝血管損傷型DILI相對少見， 發(fā)病機制尚不清楚。 4. DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤。,24,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),（二）DILI的臨床表現(xiàn)

12、 急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。 潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。,25,學習交流PPT,DILI的臨床分型和表現(xiàn),多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。 淤膽明顯者可有皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。 少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有肝外器官損傷的表現(xiàn)。 病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。,26,學習交流PPT,慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、

13、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。 少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥（SOS/VOD）及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。,27,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（一）實驗室檢查 多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。 過敏特異質(zhì)患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（5%）。 需注意基礎(chǔ)疾病對患者血常規(guī)的影響。,28,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（一）實驗室檢查 血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。 血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大，其敏感性較高，

14、而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升。 如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。,29,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,對于ALP升高，應除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。 血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。 血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。 其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）1.

15、5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。,30,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（二）影像檢查 急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。 藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。 少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴張。,31,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（二）影像檢查 影像學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等。 超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積

16、型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。,32,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（三）DILI新的生物標志物 理想的DILI生物標志物應有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴重程度，鑒別適應性和進展性DILI，幫助判斷DILI的預后等。 目前臨床常用指標為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預后，但對DILI診斷缺乏特異性。,33,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,近年報道多種新的與DILI相關(guān)的血清學、生化學和組織學生物標志物，如與細胞凋亡相關(guān)的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和Fas

17、L（sFas/sFasL），可溶性TNF-和TNF受體（sTNF-/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導性配體（sTRAIL）；與細胞壞死相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；線粒體特異性生物標志物；針對CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體；反映膽汁淤積的生物標志物；反映對DILI易感性的遺傳學生物標志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的基因多態(tài)性。 但上述標志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。 目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標志物，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰

18、基-對-苯醌亞胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標志物。,34,學習交流PPT,實驗室、影像和病理檢查,（四）病理組織學檢查 經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。,35,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。 首先要確認存在肝損傷 其次排除其他肝病 再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度,36,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（一）診斷要點 1. DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可

19、疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診斷至關(guān)重要。,37,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,2. 當有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。 DILI患者中既往有肝病史者超過6%；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI。 如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導致的DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。 因此，當存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。 有研究認為發(fā)生在已有

20、肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。,38,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,3. 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應），此后可自行完全恢復。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協(xié)會于2011年將DILI的生化學診斷標準建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況： （1）ALT5 ULN； （2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶 或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高； （3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。 需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。,39,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,4. 下列情況應考慮肝組織活檢： （1）經(jīng)臨床和實驗室

21、檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時； （2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象； （3）停用可疑藥物13個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低； （4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時； （5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。,40,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）。 曾有過多種評估法，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具。 其特點是： （1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對

22、較好； （2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整， 也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用； （3）對不同類型DILI的評分標準進行了區(qū)分。 其缺點是： 有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權(quán)重， 填表指導應更清楚完整。,41,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,本指南推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估： （1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間； （2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點； （3）危險因素； （4）合并應用的其他藥物； （5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列

23、出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。 （6）藥物以往的肝毒性信息； （7）藥物再激發(fā)反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。,42,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,RUCAM 量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5 級。 極可能（Highly probable）：8 分； 很可能（Probable）：6-8 分； 可能（Possible）：3-5 分； 不太可能（Unlikely）：1-2分； 可排除（Excluded）：0 分。,43,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,SEOP評估結(jié)

24、果分為6級。 明確(Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑； 極可能(Highly likely)：量化可能性75%95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定； 很可能(Probable)：量化可能性50%74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系； 可能(Possible)：量化可能性25%49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性； 不太可能(Unlikely)：量化可能性25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能； 信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。,44,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,45,學習交流

25、PPT,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,46,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,47,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（四）DILI嚴重程度分級 目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1-5級。 結(jié)合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：,48,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數(shù)患者可適應?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。 2級（中度肝損

26、傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR1.5。上述癥狀可有加重。,49,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5。 患者癥狀進一步加重，需要住院治療或住院時間延長。 4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil10 ULN（10mg/dL或171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mol/L），INR2.0或PTA40%。 可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。 5

27、級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。,50,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（五）DILI的規(guī)范診斷格式 完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。 診斷舉例： 藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。,51,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,（六）鑒別診斷 1. 鑒別診斷要點DILI臨床表型復雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。 排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。 為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征

28、和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至病理組織學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。 對于應用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV 或HCV 標志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應注意鑒別是HBV 或HCV 再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。,52,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,對正在接受ART 的AIDS 患者，若合并HBV 或HCV 標志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應注意ART 所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

29、 此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。,53,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,2. 與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。 下列三種情況需特別注意： （1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI； （2）藥物誘導的AIH（DIAIH）； （3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。,54,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（S

30、MA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質(zhì)激素應答良好且停藥后不易復發(fā)，支持AL-DILI的診斷。 肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一。 AIH特征性組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細胞穿入現(xiàn)象； 而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI。,55,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停

31、藥；隨訪過程中如無復發(fā)跡象則支持DILI 診斷，若未再次用藥而病情復發(fā)則多可診斷為AIH。,56,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,推薦意見： 1. DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）,57,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,推薦意見 2. 推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。 8分為極可能（Highly probable），6-8分為很可能（Probable），3-5分為可能（Possible），1-2分為不

32、太可能（Unlikely），0分為可排除（Excluded）。（1B） 3. 完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。（1B）,58,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,推薦意見 4. 在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）,59,學習交流PPT,診斷和鑒別診斷,推薦意見 5. 有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥

33、物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）,60,學習交流PPT,DILI的治療,DILI的基本治療原則是： （1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物； （2）應充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險； （3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。,61,學習交流PPT,DILI的治療,目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。 在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)

34、生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。,62,學習交流PPT,DILI的治療,（一）停藥 及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。 懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.33.1）周，膽汁淤積型約（6.64.2）周。 由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清

35、ALT或AST升高3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。,63,學習交流PPT,DILI的治療,美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物： （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。 上述原則適用對象為藥物臨床

36、試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。 對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。,64,學習交流PPT,DILI的治療,（二）藥物治療 重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。 成人一般用法：50150 mg/（kgd），總療程不低于3 d。 治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。 NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。,65,學習交流PPT,DILI的治療,美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究

37、顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者。 因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是02歲的患兒。,66,學習交流PPT,DILI的治療,糖皮質(zhì)激素對DILI 的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應。 由于在注冊的隨機對

38、照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。,67,學習交流PPT,DILI的治療,有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）。 有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。 對SOS/VOD早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。 妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關(guān)注妊娠結(jié)局的

39、改善，注意預防早產(chǎn)，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。,68,學習交流PPT,DILI的治療,（三）肝移植 對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。,69,學習交流PPT,DILI的治療,推薦意見： 6. DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A） 7. 為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5

40、；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。（1B）,70,學習交流PPT,DILI的治療,推薦意見： 8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50150 mg/(kgd)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B） 9. 糖皮質(zhì)激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復

41、發(fā)。（1B）,71,學習交流PPT,DILI的治療,推薦意見： 10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A） 11. 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（2B）,72,學習交流PPT,DILI的治療,推薦意見： 不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B） 12. 對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重

42、癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）,73,學習交流PPT,DILI的預后,急性DILI 患者大多預后良好。 慢性DILI 的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型DILI 一般在停藥3 個月-3 年恢復；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。,74,學習交流PPT,DILI的預后,韓國一項回顧性研究提示，213例DILI 患者其30 d 短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d 短期預后的關(guān)系不大。

43、藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結(jié)果顯示，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%。,75,學習交流PPT,DILI的預后,Hys 法則對判斷DILI 預后有重要參考價值。 其核心內(nèi)容是： 若一種藥物在臨床期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT 或AST3 ULN 和TBil2 ULN 的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。 新近歐美一項多中心、大樣本研究

44、顯示，R 或NR5 對預測DILI 的臨床分型和重型DILI 均有較大幫助。,76,學習交流PPT,DILI的預后,推薦意見： 13. Hys法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hys法則的案例，應高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）,77,學習交流PPT,DILI的預防、管理與展望,（一）預防和管理 我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風險和增加獲益。 目前已有多種方法用于DILI的風險管理，主要包括：,78,學習交流PPT,DILI的預防、管理與展望,（1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。 （2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警戒