多基因遺傳病

1、多基因遺傳病,Polygenic disease,由多對基因共同決定的性狀稱為數(shù)量性狀，又稱多基因性狀，環(huán)境因素有較大影響；所影響的疾病稱為多基因遺傳病。該類疾病群體患病率高。,多基因性狀中，每一對基因對遺傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的，稱為微效基因（minor gene）。 若干對作用累積，可形成明顯的表型效應，稱為累加效應。 微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為主基因。,多基因遺傳受環(huán)境因子的影響,常見的多基因疾病 近視 高血壓 糖尿病 精神分裂癥 哮喘,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)

2、量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型， 變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitative character）。 遺傳基礎是一對等位基因。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,數(shù)量性狀（quantitative trait）,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù) 量 性 狀,某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)

3、量性狀（quantitative character）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù)量性狀（quantitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,二、多基因假說,二、多基因假說, 數(shù)量性狀的遺傳基礎也是基因，但不是一對基因，而是兩對以上的基因； 這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性的； 多個基因中的單個基因對表型的作用是微小的，稱為微效基因（minor gene），但多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應（additive effect），故微效基因也稱加性基因（a

4、dditive gene）； 這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律； 表型效應除受多對微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,二、多基因假說,三、多基因遺傳的特點,親代 極高個體 極矮個體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,多基因遺傳的特點,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遺傳的特點,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,多基因遺傳的特點,兩個極端變異(純種)的個體雜交,兩個中間類型的子1代個體之間雜交,子一代隨機雜交的群體,多基因遺傳的特點,第二節(jié) 多基

5、因遺傳病,易感性(susceptibility) ：多基因遺傳病中由遺傳基礎決定的一個個體患病的風險稱為易感性。,易患性(liability) ：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風險稱易患性。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,易患性與閾值假說,閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,患者,正常人,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用

6、百分率(%)來表示。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點,發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關。,表72某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風險,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點,發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關。 群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。,表73某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點,發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關。 群體發(fā)病率存在種族

7、（民族）差異。 近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（一）遺傳率和群體發(fā)病率,若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。 斜線為遺傳率。,多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風險就越大。,表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計多基因遺傳病再發(fā)風險(%),多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率

8、和群體發(fā)病率,（三）病情嚴重程度,多基因遺傳病的基因累加效應還表現(xiàn)在病情嚴重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風險就越高。,病情嚴重程度,病情嚴重程度,多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,（三）病情嚴重程度,（四）群體發(fā)病率的性別差異,Carter效應,當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應 。,Carter 效應,閾值,先天性幽門狹窄,先天性幽門狹窄,先天性髖關節(jié)脫位,

9、先天性髖關節(jié)脫位,閾值,先天性髖關節(jié)脫位,Carter 效應,一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學方法進行分類分析、優(yōu)勢對數(shù)計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關聯(lián)分析等來證實主基因的存在 另一方面，用候選基因檢測法或用遺傳標記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法和策略,易感主基因,（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法） Lod法是根據(jù)遺傳標記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計算二者距離。一般說來，Lod分值1，支持連鎖；Lod分值3，肯定連鎖；Lod分值2，否定連鎖。 優(yōu)勢對數(shù)計分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。,第三節(jié)

10、 多基因遺傳病的研究 方法和策略,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法） （二）受累同胞對分析法 受累同胞對分析法是通過受累同胞標記座位的基因分布來檢驗標記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計方法。 特點：無需知道遺傳病的遺傳方式，即可對同胞對中某一遺傳標記易感基因做出連鎖關系的判斷。這一特點使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,表75受累同胞對分析提示的型糖尿病易感基因,（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法） （二）受累同胞對分析法 （三）關聯(lián)

11、分析 關聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時排除連鎖。 疾病和遺傳標記的關聯(lián)是通過比較特定的標記等位基因頻率在一系列患者和無病對照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關聯(lián)分析在多基因病的研究中應用很廣泛。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法） （二）受累同胞對分析法 （三）關聯(lián)分析 （四）動物模型 通過動物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎。 目前常用的動物模型主要有小鼠。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）候選基因策略 （二）全基因組掃描策略,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法

12、和策略,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,二、多基因遺傳病易感基因定位策略,候選基因策略,1、確定待研究的候選基因。 候選基因的選擇可以采用關聯(lián)分析、動物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關基因等。 2、將候選基因座位的DNA遺傳標記與疾病進行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。 3、篩查該候選基因的各種突變體。 4、基因多態(tài)性與疾病的關聯(lián)研究。 比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計學意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關基因。,候選基因策略,優(yōu)點：候選基因法針對性強、方法較簡單。 缺點： 假若某一相關基因的功能尚未被認識，它就不可能被選為候選基因；

13、 即使某一候選基因與疾病間有連鎖關系，由于這是統(tǒng)計學上的結果，不能排除其他相關基因在該候選基因座位附近的可能性； 候選基因法帶有盲目性。,全基因組掃描策略,全基因組掃描策略認為：有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；有基因則在基因組中必有其位置(位點)；該位點與基因組中的另一位點(如多態(tài)性的遺傳標志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠則重組率高，近則重組率低或不重組，進而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。 方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標志進行連鎖分析、基因定位。 全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費用昂貴等問題。,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法和策略

14、,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,二、多基因遺傳病易感基因定位策略,三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀,上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所,中國人高血壓遺傳資源庫,原發(fā)性高血壓,首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi),1、血管緊張素原（AGT）基因 2、血管緊張素轉化酶（ACE）基因 3、2-腎上腺能受體基因 5、-內(nèi)收蛋白基因（ADD1） 6、G-蛋白3-亞單位（GN3）,原發(fā)性高血壓相關基因,支氣管哮喘，簡稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。,支氣管哮喘,1、細胞因子基因簇 2、人類

15、白細胞抗原基因多態(tài)性 3、膜受體基因多態(tài)性,哮喘發(fā)生的易感主基因：,精神疾病,現(xiàn)有研究提示，6號、8號和22號染色體區(qū)域可能蘊藏精神分裂癥的易感基因位點，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認為是熱點候選基因； 6號、16號、18號、21號、22號和 X染色體可能蘊藏雙向情感障礙的易感基因位點，而 SERT基因被認為是熱點候選基因； 1號、10號和19號染色體可能蘊藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點，而A2M、ACE和APOE基因被認為是熱點候選基因。,精神分裂癥（schizophrenia，SP）,1、臨床特征 聯(lián)想障礙 情感淡漠、情感不協(xié)調(diào) 意志活

16、動減退、缺乏 幻覺、妄想和緊張 缺乏自知力,2、遺傳因素,SP與遺傳有關的依據(jù)： 患者子女患病機率為35%一68%，正常人群僅為0.86一1。 遺傳度：70%-80%。 同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍。,主要易感基因： DRD基因(多巴胺D2受體基因) 5-HTRA2（5-羥色胺受體基因） HLA KCNN3（鉀離子通道蛋白）,3、環(huán)境因素,MEF2A基因的一種突變導致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。,MEF2A 基因編碼的調(diào)控蛋白，對血管內(nèi)皮細胞中成百上千基因的表達起到控制作用。,冠心病,糖尿病（diabetes mellitus）,1、臨床表現(xiàn) 胰島素依賴型糖尿病（IDIM） 常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情。 非胰島素依賴型糖尿病（NIDIM） 常發(fā)生于中年以后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。,2、遺傳因素,與遺傳有關的依據(jù)： 家族史：25-50% 近親結婚 遺傳度：75% 同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,糖尿病的候選基因,核基因 胰島素基因：定位于11p15，3個外顯子、2個內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個位點的突變與糖尿病發(fā)生有關。 胰島素受體基因：定位于19p13，22個外顯子和21個內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結合。 葡萄糖激酶（GCK）基因