第七章消化系統(tǒng)藥物

1、第七章消化系統(tǒng)藥物,第七章 消化系統(tǒng)藥物,消化道解剖,3,第一節(jié) 抗?jié)兯?anti-ulcer agents),胃潰瘍的發(fā)病機理,1、胃酸分泌過多 2、胃黏膜抵抗力下降,抗?jié)兯?4,胃潰瘍的成因圖,粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指腸的反潰抑制,鹽酸、胃蛋白酶的分泌 胃竇部的體液性分泌 粘膜的損傷,防御或保護性因子,攻擊性因子,抗?jié)兯?消化性潰瘍治療,抗消化性潰瘍藥主要通過減少致潰瘍因素和增強胃粘 膜的保護而起作用。 一、抗酸藥 二、抑制胃酸分泌藥 H2受體阻斷藥 H-K-ATP酶抑制藥 M膽堿受體阻斷藥 胃泌素受體阻斷藥 三、增強胃粘膜屏障功能藥 前列腺素衍生物 硫糖鋁 鉍劑 萜烯類衍

2、生物：替普瑞酮 麥滋林 四、抗幽門螺旋桿菌藥 抗菌藥,6,一、抗酸藥,傳統(tǒng)的抗酸藥: 碳酸氫鈉、碳酸鈣、 氧化鎂、氫氧化鋁,缺點：副作用較大 療效不確切,常用抗酸藥的比較,H2受體阻斷藥：西咪替丁、雷尼替丁 H-K-ATP酶抑制藥： 奧美拉唑、蘭索拉唑、潘多拉唑 M膽堿受體阻斷藥：哌侖西平、替侖西平 胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺,二、抑制胃酸分泌藥,Figure1 Physiology of acid secretion,10,胃酸分泌機制：,胃部的壁細胞底-邊膜,組胺受體 （H2-R）,乙酰膽堿受體 （Ach-R）,胃泌素受體 （G-R）,第二信使cAMP或Ca2+增加,刺激向細胞內(nèi)傳遞,激活胃

3、質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）發(fā)揮作用,H+與 K+交換， H+從胞內(nèi)泵向胃腔,HCl（胃酸的主要成份）,1、H2受體拮抗劑,2、抗膽堿能藥物,4、質(zhì)子泵抑制劑,與Cl+結(jié)合,介導,3、抗胃泌素藥,（一）H2受體阻斷藥,作用與機制：通過阻斷壁細胞上H2受體， 抑制胃酸分泌。 作用特點： 抑制胃酸分泌作用強且持久， 療程短，效果好，不良反應(yīng)少， 但突然停藥會反跳。,12,H2受體拮抗劑的發(fā)展史,組胺的作用 在20世紀40年代，發(fā)現(xiàn) 涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié),抗組胺藥的作用 有效地減弱組胺的許多反應(yīng) 抗過敏疾病 (現(xiàn)在把這類抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑) 但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促

4、進作用,抗?jié)兯?13,H1受體和H2受體,人們猜想： 組胺受體存在兩個亞型 H2受體 可能在胃壁細胞存在 與胃酸分泌有關(guān),抗?jié)兯?14,組胺,不變部分,可變部分,1964年，以藥物學家Black博士為首的研究小組，開始 H2受體拮抗劑的研究工作。,抗?jié)兯?15,histamine,200多,N -guanylhistamine,結(jié)構(gòu)改造,burimamide,動態(tài)構(gòu)效分析法,metiamide,組胺衍生物,抗?jié)兯?16,histamine,burimamide,s,metiamide,動態(tài)構(gòu)效分析法,組 胺：-1，4互變異構(gòu)體（近80%） -陽離子只占少部分（約3%） 咪丁硫脲：-1，

5、4互變異構(gòu)體最少 -陽離子（約40%）,1,4異構(gòu)體占優(yōu)勢，陽離子僅占20%,Cimetidine的研究歷程,18,cimetidine的成功,在治療上: 改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)對胃潰瘍的治療方法。 在商業(yè)上: 上市時20美元100粒，是藥學史上第一個年銷售額超過十億美元的藥物。,抗?jié)兯?19,cimetidine是合理藥物設(shè)計（Rational drug design）的產(chǎn)物。是在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說后進行的藥物設(shè)計。,傳統(tǒng)的篩選方法,抗?jié)兯?20,H2受體拮抗劑的分類,1、咪唑類：西咪替丁 2、呋喃類：雷尼替丁 3、噻唑類：法莫替丁 4、哌啶甲苯類：羅沙替丁 5、吡啶類

6、：依可替丁,抗?jié)兯?21,雷尼替丁,法莫替丁,抗?jié)兯?22,H2受體拮抗劑的代表藥物,西咪替?。╟imetidine）,甲氰咪胍,泰胃美,抗?jié)兯?23,結(jié)構(gòu)與命名,N-甲基N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代乙基-N-氰基胍,N-cyano-N-methylN-2(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl thioethyl guanidine,1,2,3,4,5,1,2,N,N,N,抗?jié)兯?24,理化性質(zhì),抗?jié)兯?1.本品對濕、熱穩(wěn)定。在過量稀鹽酸中可水解,2.本品與銅離子結(jié)合生成藍灰色沉淀，可與一般胍類化合物相區(qū)別,3.本品經(jīng)灼熱，放出硫化氫氣體

7、，能使醋酸鉛試紙顯黑色。這是含硫化合物的鑒別反應(yīng),25,體內(nèi)代謝,氧化反應(yīng),羥化反應(yīng),抗?jié)兯?26,臨床用途,本品用于治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā)。對胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍等均有效。,抗?jié)兯?27,近年來發(fā)現(xiàn)，cimetidine：,1、有廣譜的抗病毒作用，可治療皮膚 病，如蕁麻疹、帶狀胞疹、過敏性紫 癜、 瘙庠癥等；,2、可以阻斷雙氫睪丸酮受體，維持體內(nèi) 性激素平衡，用于治療前列腺增生；,3、可以增加免疫力，有抗腫瘤作用；,4、西咪替丁與谷維素合用，可以治療早 期脫發(fā)。,抗?jié)兯?28,副作用,與雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用，

8、停藥后可消失。,抗?jié)兯?29,藥物相互作用,可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性 延緩某些藥物的消除 如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等,抗?jié)兯?30,鹽酸雷尼替丁,（ranitidine hydrochloride ）,甲硝呋胍,呋喃硝胺,HCl,抗?jié)兯?31,結(jié)構(gòu)與命名,HCl,1,2,2,5,N-甲基N-25- (二甲氨基)甲基-2呋喃基 甲基硫代乙基-2-硝基1，1乙烯二胺鹽酸鹽,N-25-(dimethylamino)methyl-2furanylmethyl thinoethyl- N-methyl2-nitro1，1 ethenediamine hydrochl

9、oride,N,N,1,2,1,3,4,抗?jié)兯?32,理化性質(zhì),硝基乙烯,氮酸,抗?jié)兯?33,臨床用途,ranitidine作用較cimetidine強58倍，且具有速效和長效的特點。臨床上主要用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，反流性食管炎等。而且無抗雄性激素的副作用，藥物相互作用也較小，上市后不久其銷售量就超過了cimitidine，后來居上。,抗?jié)兯?34,H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點,芳環(huán)部分,四原子鏈,平面型的 “脒脲基團”,抗?jié)兯?35,胃酸分泌機制：,胃部的壁細胞底-邊膜,組胺受體 （H2-R）,乙酰膽堿受體 （Ach-R）,胃泌素受體 （G-R）,第二信使cAMP或

10、Ca2+增加,刺激向細胞內(nèi)傳遞,激活胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）發(fā)揮作用,H+與 K+交換， H+從胞內(nèi)泵向胃腔,HCl（胃酸的主要成份）,1、H2受體拮抗劑,2、抗膽堿能藥物,4、質(zhì)子泵抑制劑,與Cl+結(jié)合,介導,3、抗胃泌素藥,36,質(zhì)子泵抑制劑的作用特點,二、質(zhì)子泵抑制劑,質(zhì)子泵抑制劑作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)，能夠抑制各種原因引起的胃酸分泌。 因此，質(zhì)子泵抑制劑是已知最強的抑制胃酸分泌的藥物，抑酸效果明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑，其專一性好，選擇性高，副作用較小。,抗?jié)兯?37,質(zhì)子泵抑制劑的分類,可逆型,不可逆型,苯并咪唑類：奧美拉唑,稠雜環(huán)并咪唑類：

11、沙唯拉唑,取代咪唑類,尼古丁酰胺類,抗?jié)兯?38,奧美拉唑(omeprazole),洛塞克、奧克、 Losec,抗?jié)兯?39,omeprazole的發(fā)現(xiàn),在早期抗病毒藥物的篩選中發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但對肝臟的毒性較大，不能作為抗酸藥使用。,抗?jié)兯?40,為了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，對其進行結(jié)構(gòu)改造。早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物。,41,結(jié)構(gòu)與命名,(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基） 甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,(R,S)-5-methoxy-2-(4-me

12、thoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl)-methylsulfinyl-1H-benzimidazole,抗?jié)兯?42,奧美拉唑的理化性質(zhì),S,O,R1,R2,抗?jié)兯?硫上兩個烴基不同時，硫有手性 亞砜具光學活性,43,研究發(fā)現(xiàn)，S異構(gòu)體在體內(nèi)不易被代謝，首過效應(yīng)小，生物利用度高，作用時間較長，活性更好。恰逢2000年，奧美拉唑?qū)＠狡?，其S異構(gòu)體被命名為埃索美拉唑，于2000年和2001年分別在歐洲和美國上市。,抗?jié)兯?44,弱酸性,弱堿性,抗?jié)兯?45,結(jié)構(gòu)特點,抗?jié)兯?苯并咪唑環(huán),聯(lián)結(jié)的亞磺?；?吡啶環(huán),46,奧美拉唑的作用機制,活性代謝物,抗?jié)兯?螺

13、環(huán)中間體,次磺酸,次磺酰胺,47,奧美拉唑的合成,3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇,5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑,抗?jié)兯?48,臨床用途,omeprazole可用于十二指腸潰瘍的治療，對cimetidine或ranitidine治療無效的卓-艾綜合癥患者也有效。 一般認為，omeprazole比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年， omeprazole的銷售額在世界抗?jié)兯幨袌鲋谐^了排名第一的ranitidine ，躍居首位。,抗?jié)兯?49,副作用,由于omeprazole是不可逆質(zhì)子泵抑制劑，長期使用，會誘發(fā)胃竇反饋機制，導致高胃泌素血癥。

14、長期處于這種狀態(tài)，有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌。因此，這類藥物在臨床上不宜長期連續(xù)使用。,于是人們開始研究可逆型質(zhì)子泵抑制劑，20世紀80年代以來，不斷有這方面的報道，已有化合物進入三期臨床，但至今只有瑞普拉生上市。,抗?jié)兯?50,研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑,抗?jié)兯?52,第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥(antiemtic),妨礙飲食，導致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙。 發(fā)生食道賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥。,人體的一種本能,嘔吐,-將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排出，保護人體。,頻繁、劇烈的嘔吐,53,嘔吐的對癥治療,某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行對癥治療 妊娠 癌癥病人的放射治療 癌癥病人的

15、藥物治療,止吐藥,54,止吐藥分類,1、抗組胺H1受體止吐藥 2、抗乙酰膽堿受體止吐藥 3、抗多巴胺受體止吐藥 4、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑,止吐藥,55,組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體 在體內(nèi)的分布廣泛 生理作用較復雜 許多這些受體的藥物兼有其它用途,5-HT3受體 或放射治療引起的嘔吐影響嘔吐反射弧 主要分布在腸道 特別適用于對抗癌癥病人因化學治療,止吐藥,56,一、 5-HT3受體拮抗劑,5-HT3受體拮抗劑的發(fā)展史,七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的甲氧氯普胺metoclopramine可對抗順鉑引起的動物犬，雪貂的嘔吐 metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑

16、鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān) 揭示了抗癌藥物的致吐機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用機制,止吐藥,57,先導化合物,以5-HT和metoclopramine為先導物 吲哚衍生物類 苯甲酰胺類,止吐藥,58,5-羥色胺,5-羥色胺受體,5-HT具有多種生理功能 神經(jīng)遞質(zhì) 自身活性物質(zhì) 受體7種類型,止吐藥,59,5-羥色胺,昂丹司瓊,止吐藥,60,昂丹司瓊,咔唑酮的曼尼希堿,格拉司瓊,托烷司瓊,止吐藥,61,氯波必利,達佐必利,阿立必利,西沙必利,西尼必利,甲氧氯普胺,止吐藥,62,5-HT3受體拮抗劑的代表藥物,止吐藥,63,結(jié)構(gòu)和命名,1,2,3,9-四氫-9-甲基-3

17、-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮,1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,咔唑,4H-咔唑,1，2，3，9，-四氫-4H-咔唑,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3-二氫-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4(1H)-咔唑酮,4(1H)-咔唑酮,止吐藥,64,理化性質(zhì),3位為手性碳，R構(gòu)異體活性大 臨床上使用外消旋體。,止吐藥,65

18、,合成路線,H,H,止吐藥,66,體內(nèi)代謝,90%以上在肝內(nèi)代謝： -代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物 -少量羥基化和去甲基化代謝物,止吐藥,67,作用特點,強效 5-HT3受體拮抗劑 止吐劑量為metoclopramine有效劑量的1% 高選擇性 對5-HT1、5-HT2、腎上腺素1、2、1、膽 堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用 無錐體外系的副作用，毒副作用極小,止吐藥,68,臨床用途,ondansetron可用于治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀，也可用于預防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐。,止吐藥,69,基本藥效結(jié)構(gòu),止吐藥,芳環(huán)、羰基和堿性中心是5-HT3受體拮抗劑的必要組

19、成部分,70,71,72,73,74,第三節(jié) 促胃33動力藥(prokinetics),促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物 用于治療胃腸道動力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見病,促動力藥,75,促動力藥的分類,多巴胺D2受體拮抗劑:甲氧氯普胺,外周性多巴胺D2受體拮抗劑:多潘立酮,通過乙酰膽堿起作用:西沙必利,抗生素類:紅霉素,促動力藥,76,甲氧氯普胺,促動力藥,Metoclopramied 胃復寧，滅吐靈 苯甲酰胺衍生物,77,結(jié)構(gòu)與命名,N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,4-amino-5

20、-chloro-N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-benzamide,1,2,3,4,5,6,促動力藥,78,理化性質(zhì),1、具有堿性：芳伯胺、叔胺 （1）重氮化-偶合反應(yīng)，用于鑒別； （2）可用亞硝酸鈉永停滴定法測定含量。 2、顯色反應(yīng)： metoclopramine + H2SO4 紫黑色 綠色熒光 堿化后 熒光消失,H2O,促動力藥,79,合成路線,促動力藥,80,臨床用途,中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效,對反流病效果不佳,大劑量時用作止吐藥。,促

21、動力藥,81,西沙必利,促動力藥,Cisapride 普瑞博思 preputsid,82,結(jié)構(gòu)與命名,()順式-4-氨基-5-氯- N-1-3-(4-氟苯氧基)丙基 -3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,cis-4-amino-5-chloro- N-1-3-(4-fluorophenoxy)propyl -3-methoxy-4-piperidinyl-2-methoxybenzamide,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,促動力藥,83,結(jié)構(gòu)特點,- 苯甲酰胺的衍物生物 順式異構(gòu)體 哌啶環(huán)上的碳原子 （C-3，C-4）均有手性，有四個光學異構(gòu)體，藥用其順式的兩個外消旋體。,促

22、動力藥,84,體內(nèi)代謝,在胃腸道被迅速吸收 在肝臟里發(fā)生首過效應(yīng) 代謝產(chǎn)物： 去烴基和氧化,促動力藥,85,3-羥基或3-甲氧基4-哌啶酰胺衍生物,西沙必利的發(fā)展史,甲氧氯普胺,3-羥基-4，4-二甲氧基-N-芐基哌啶,3位氧代的哌啶衍生物,促動力藥,初步的構(gòu)效關(guān)系研究，從中選擇了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一個化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動力藥物進行開發(fā)。,86,西沙必利的作用機制,促動力藥,cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。,87,促動力藥,ci

23、sapride既不激活乙酰膽堿受體，也不抑制乙酰膽堿的降解。 cisapride不通過作用于目前人們熟知的受體 -多巴胺D2受體、 -、腎上腺素能受體 -5-HT2受體 -組胺H1和H2受體 -阿片受體,88,促動力藥,在相當長的時間內(nèi)，都不清楚cisapride的作用機制。新的研究顯示，cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥色胺受體（5-HT4受體）而起作用。,89,臨床應(yīng)用,促動力藥,cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效。廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病。 -到1995年已由英國藥典和歐洲藥典收載，在世 界主要的國家都已上市。 -到1997年，

24、該品在世界最暢銷的處方藥中排名 25位，銷售額為10.4億美元。,90,副作用,促動力藥,可導致罕見的、可危及生命的心室心律失常。 至2000年，已累計報道了疑由cisapride所致的嚴重心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)386例，其中125例死亡。 在2000年，美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定取消該品的上市許可，待進一步研究后再重新審查。 該品在我國于1998年上市，現(xiàn)藥政部門已將此品限制在醫(yī)院里使用，并將根據(jù)研究情況修改藥品說明書。,91,西沙必利從上市到部分國家取消上市許可，表明新藥上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測對藥品的安全使用是不可缺少的。,促動力藥,92,多潘立酮,促動力藥,Domperidone 嗎

25、丁啉 motilium,93,結(jié)構(gòu)與命名,5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮,5-Chloro-1-1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol)propyl-4-piperidinyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one,2,1,3,4,5,6,7,1,3,2,4,1,2,3,2,1,3,1H-苯并咪唑,促動力藥,94,作用特點,促動力藥,本品為較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑。 可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復正常，促進胃排空; 增加胃竇和十二

26、指腸運動，協(xié)調(diào)幽門的收縮; 也能增強食管的蠕動和食道下端括約肌的張力。,95,第四節(jié) 肝膽輔助治療藥物(Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases),肝膽輔助治療藥物,96,4.1 肝病輔助治療藥,肝膽輔助治療藥物,97,肝臟病變 病毒、細菌、原蟲等病原體感染 因毒素、化學藥物的損害 遺傳基因缺陷所致代謝障礙 自身免疫抗體反應(yīng)異常 導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變,肝膽輔助治療藥物,98,病毒性肝炎的發(fā)病率高，危害最大 治療肝炎的藥物的研究較為落后 至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物來減輕肝臟的損傷、壞死或促進肝細胞再生。,肝膽輔助治療藥物,99,代表藥物,肝膽輔助治療藥物,100,肝膽輔助治療藥物,發(fā)現(xiàn) 用現(xiàn)代藥學方法 研究中藥五味子 得到的治療肝炎的藥物,工程院士,101,肝膽輔助治療藥物,五味子,102,五味子的蜜丸和粉針,中醫(yī)常用的滋補強壯藥 在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn) 五味子蜜丸和粉劑 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的癥狀,肝膽輔助治療藥物,103,“五仁醇”,水煎劑無效 果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他部分均無效 “五仁醇”片劑上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于臨床治療慢性肝炎 確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用,肝膽輔助治療藥物,104