免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)

1、,一例PD-1抑制劑治療肺癌所致irAEs,匯 報 人：袁 燕 指導(dǎo)老師：符一嵐,01,目錄,病史介紹,治療進展,討論分析,02,03,01,病史介紹,病歷號：417740,患者：女，47歲，58kg，漢族,主訴：,肺腺癌靶向治療后半年耐藥，第四周期化療后14天,入院日期：,2019年02月25日,基本信息,出院日期：,2019年03月13日,現(xiàn)病史,患者于2018年6月因“咳嗽2月、氣促1月”就診于湘雅三醫(yī)院，行CT示右肺門占位（4.8*3.8m），考慮中央型肺癌并右側(cè)胸膜、右肺門及縱膈內(nèi)淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，繼發(fā)右肺中葉阻塞性肺不張，右肺胸腔大量積液，右肺下葉膨脹不全。行胸腔穿刺引流，于20

2、18.6.29行胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢提示轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌。于2018.7.13開始盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三醫(yī)院復(fù)查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴結(jié)較前縮小，右肺下葉新發(fā)病灶（3.4*2cm），轉(zhuǎn)移灶可能。基因檢測：EGFR野生型?；颊呃^續(xù)口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三醫(yī)院復(fù)查右肺病灶較前增大，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。于2018.11.19會診病理切片意見：（臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)）檢材見纖維肌肉組織中少量分化差的腺癌浸潤，結(jié)合外院免疫組化檢查所見考慮肺來源的轉(zhuǎn)移癌。于2018.11.27-12.21予以培美曲塞750mg+卡鉑450mg化療2周期，于2

3、019.1.14行CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。于2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-?；颊呒膊∵M展，符合“重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液治療晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及抗腫瘤療效的I期臨床研

4、究”方案所有的入組標準，不符合所有排除標準。于2019.1.28按臨床試驗方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按臨床試驗方案用藥；靜脈滴注GLS-010，240mg，患者治療結(jié)束，于2019.2.12出院。,化學(xué)藥物治療史,GLS-010 240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液 240mg （廣州譽衡生物科技有限公司，項目編號為YH-S001-01）,發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，胸廓對稱無畸形，雙肺語顫傳導(dǎo)正常，叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動位于第肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5cm處，

5、未觸及震顫，心界叩診不大，心率90次/分，律齊，無雜音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛，雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音約3次/分。,體格檢查,專科檢查,一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居中，甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率90次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。,輔助檢查,2018.6.29湘雅三醫(yī)院胸腔鏡臟層及壁層胸膜結(jié)節(jié)活檢示：轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌；2018.08.10基因檢測：E

6、GFR（-） 2019.1.14CT示：1.右肺癌綜合治療后，右下肺多發(fā)腫塊影部分較前增大，右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較前縮小減少，縱隔內(nèi)及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)大致同前，雙側(cè)胸腔少量積液較前減少。2.雙肺多發(fā)淡薄小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議追蹤觀察。3.左下肺小鈣化灶同前。4.頭部、上下腹部CT掃描未見明顯異常。 2019.1.23行肺部腫塊穿刺活檢，病理診斷：（肺腫塊穿刺）結(jié)合免疫組化標記結(jié)果，符合腺癌，大致中分化。免疫組化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。,入 院 診 斷,出 院 診 斷,1.原發(fā)性支氣管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔積液 EG

7、FR（-） 2.高血壓2級中危組,1.原發(fā)性支氣管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔積液 EGFR（-） 2.高血壓2級中危組 3.甲狀腺功能亢進 4.肝功能損傷,02,治療進展,GLS-010 240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液 240mg （廣州譽衡生物科技有限公司，項目編號為YH-S001-01）,初始治療方案,Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,患者因確診肺腺癌靶向治療后

8、半年耐藥，第四周期化療后14天入院。患者訴感乏力，伴有右側(cè)胸背痛不適，偶有咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲測五項、心電圖等。,2.26（D2）,輔助檢查：甲測五項:游離甲狀腺素 7.10NG/DL，游離三碘甲狀腺原氨酸 18.75PG/ML,甲狀腺素 24.86UG/DL,三碘甲狀腺原氨酸 3.85NG/ML,促甲狀腺素 0.006UIU/ML。 肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 97.00U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶 78.90U/L,總膽紅素 29.74mol/L,直接膽紅素 10.33mol/L,總蛋白 59.40g

9、/L。心電圖檢查：竇性心動過速。血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖、心肌酶基本正常。,治療進展,治療進展,注射用復(fù)方甘草酸苷推薦NS或5%GS 溶解，給藥濃度以40mg（以甘草酸苷計）/20ml為宜，日最大劑量為200mg（以甘草酸苷計）,藥 學(xué) 監(jiān) 護,抗甲狀腺藥物, 甲巰咪唑可能引起粒細胞減少、過敏、嗜睡、發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能異常等副作用。其中, 最為嚴重和最為常見的是粒細胞減少 每周復(fù)查肝功能和血常規(guī)檢測白細胞變化；動態(tài)觀察，T3、T4、TSH變化，治療過程中出現(xiàn)甲減或甲狀腺明顯腫大可酌情加用左甲狀腺素 (LT4),減少ATD劑量 -受體阻滯劑可以改善患者交感神經(jīng)興奮癥狀 , 對抗甲狀

10、腺激素過量所致的高代謝表現(xiàn)如心悸 、心動過速 、興奮不寧 、哆嗦等 , 當心率降到80次/min以下 , 甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后即可停用,用 藥 宣 教,氯化鉀緩釋片不可掰開，應(yīng)整片吞服。進食含鉀、鈣豐富的食物。 碘隔離：禁食海帶、海魚、海蟄皮等含碘高的食物。由于碘在空氣中或受熱后極易揮發(fā)，故只需將碘鹽放在空氣中或稍加熱即可使用。,蒙世文.藥物治療甲亢及藥學(xué)服務(wù)J.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(21):184-185.,患者訴乏力同前，伴有右側(cè)胸背痛不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等不適，精神、食納、睡眠可，大小便正常，體查：一般情況可，雙側(cè)鎖骨上未捫及腫大淋巴結(jié)，唇無發(fā)紺，頸靜脈不充盈，氣管居

11、中，胸廓無畸形，胸壁無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率62次/分鐘，律齊，無雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)基本正常。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 72.90U/L。,3.1（D4）,擇期復(fù)查甲狀腺功能,當甲狀腺功能恢復(fù)正常且心率降到80次/min以下停用-受體阻滯劑（普萘洛爾片 ） 醋酸地塞米松片晨服，長期使用時注意監(jiān)測血糖，考慮使用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑預(yù)防較高胃炎風(fēng)險，提供維生素D和鈣預(yù)防骨質(zhì)疏松，防止機會性感染。,治療進展,患者靜脈滴注GLS-010，240mg，輸注完成后留觀2小時，訴用藥期間無不適，無咳嗽、胸痛

12、等不適癥狀。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情穩(wěn)定，今日出院。,3.13（出院）,GLS-010 240mg：重組全人抗PD-1單克隆抗體注射液 240mg （廣州譽衡生物科技有限公司，項目編號為YH-S001-01）,治療進展,出院醫(yī)囑,1.日常要低鹽、低脂高蛋白、高維生素的飲食，如牛奶、雞蛋、水果、蔬菜等，增加機體抗病能力。 2.注意休息，注意口腔衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，預(yù)防感染。盡量不要到人群擁擠的地方去。若去，要戴口罩。 3.保持心情愉快。 4.多喝水，促進藥物的排泄減少毒副反應(yīng)。 5.注意PICC管護理。,出院宣教,1.出院后繼續(xù)口服醋酸地塞米松片2.25mg qd po； 2.復(fù)查血常規(guī)2-

13、3次/周和肝功能，異常請及時處理； 3.注意監(jiān)測血壓，病情如變化，如咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等隨時當?shù)蒯t(yī)院或返院治療； 4.2019.03.27下程化療日期，提前來院預(yù)約。,治療進展,02,主要治療藥物,03,討論分析,03,2、PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護？,1、與傳統(tǒng)化療引起的不良反應(yīng)相比，免疫治療引起的irAEs有何特點？,Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 王雅坤, 張小田. 免疫檢查點抑制劑的毒性風(fēng)險分析J. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2017, 53: 7. Tripathy D, La

14、couture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016.,由于免疫療法作用機制與傳統(tǒng)化療不同，因此，這種療法會引起獨特的治療反應(yīng)以及相應(yīng)的不良反應(yīng)； 免疫療法所導(dǎo)致的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)存在本質(zhì)的不同。,irAEs與化療不良反應(yīng)的區(qū)別,Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.,一項薈萃分析，共納入了20項隨機對照研究，包含10794例患5種不同腫瘤的患者，比較免疫檢查點抑制劑與化療或其他聯(lián)合方案治

15、療的不良事件發(fā)生相對風(fēng)險。研究旨在對免疫檢查點抑制劑治療所引起的致死性毒性、不良事件和停藥不良事件風(fēng)險進行定量風(fēng)險。與化療引起的不良反應(yīng)相比，irAEs整體發(fā)生率較低，耐受性較好,meta分析：PD-1/PD-L1抑制劑 vs 化療的各種不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,劑量限制性毒性閾值,治療窗,療效閾值,治療時間,時間,生物學(xué)效應(yīng)/血漿濃度,與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時間較長。 免疫檢查點抑制劑的延遲效應(yīng)可能發(fā)生在啟動抗PD-1治療后的1年內(nèi)，醫(yī)

16、生在患者隨訪時不能忽略了這一點。,不同的irAE發(fā)生時間不同，大部分可逆,Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697. Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.,30,0,25,20,15,10,5,0,10,20,30,40,估計發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例（%）,周,PD-1/PD-L1抑制劑,PD-1單抗的不良反應(yīng)通常都可以恢復(fù)正常，其中內(nèi)分泌不良反應(yīng)恢復(fù)所需時間最長。,消化道 皮膚 肺 內(nèi)分泌 腎 肝臟,Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2

17、018 Jun 10;36(17):1714-1768. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. Thompson JA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2018 May;16(5S):594-596.,2017年-SITC指南,2018年-ASCO指南,2018年-ESMO指南,2019年-NCCN指南,為了更好地指導(dǎo)臨床上irAEs的管理，權(quán)威組織出臺了多個指南/共識,甲亢： 體重減輕、心悸、

18、熱耐受不耐、震顫、焦慮、腹瀉和其它高代謝活性的癥狀 高游離T4或高總T3伴低TSH或正常TSH,甲減： 存在無法解釋的疲勞、體重增加、脫發(fā)、 寒冷耐受不良、便秘、抑郁癥和其它認知癥狀 高TSH和低游離T4,PD-1抑制劑irAEs：甲狀腺功能異常,Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 張詩民等，免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的不良反應(yīng)及管理策略J.中國腫瘤臨床2018年第45卷第12期：609-613,Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.

19、,Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,PD-1抑制劑irAEs：肝炎,肝炎： 大多數(shù)為無癥狀性免疫相關(guān)性肝炎 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，合并或不合并膽紅素升高，少數(shù)患者會伴有發(fā)熱 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位時間為免疫治療后6-14周,如果存在以下情況，需及時報告,免疫相關(guān)肝炎管理措施,Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 劉甜，胡毅. PD-1PD-L1抑制劑免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及其處理綜述J. Acad J Chin PLA Med sch Mar 2018，39(3) ：251-255,黃疸 嚴重惡心或嘔吐 或容易擦傷或出血,2級不良反應(yīng)： 激素治療（初始劑量：