第四十四章抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥.ppt

1、抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥,WHO的口號(hào):消滅結(jié)核病!,一、 結(jié)核病簡(jiǎn)介 全球性結(jié)核病流行概況 資料來(lái)源 WHO、IUAT 資料年份 1999/2000 結(jié)核病人 2000萬(wàn) 新病例數(shù) 800萬(wàn) 死亡人數(shù) 290萬(wàn) 感染人數(shù) 20億,結(jié)核桿菌痰涂片,金胺-石炭酸染色,齊-尼染色,耐酸染色,結(jié)核病治療簡(jiǎn)史 1882年之前 排泄療法、運(yùn)動(dòng)療法等 1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌 * 1930年以前 療養(yǎng)期 * 1930 1950年 療養(yǎng) + 萎陷療法期 * 1950年以后 化療期,1944年鏈霉素發(fā)現(xiàn) 化療的初步開始 50年代 異煙肼廣泛應(yīng)用真正進(jìn)入化療時(shí)代 70年代 利福平問世 化療方案不斷改進(jìn),各類抗結(jié)核病

2、藥,國(guó)際通用12種： 異煙肼（INH）、利福平（REF）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）、對(duì)氨基水楊酸（PAS）、乙（丙）硫異煙胺（1314TH、1321TH）、氨硫脲（TB1）、環(huán)絲氨酸（CS）、 鏈霉素（SM）、卷曲霉素（CPM）、卡那霉素（KM）、紫霉素（VM）。,抗結(jié)核病藥的分類,一線藥 ： INH、REF、EMB、PZA、SM 等 二線藥 ： PAS、1321TH、KM等,異煙肼 isoniazid ( INH , H ),又名雷米封 (rimifon)，迄今為止最強(qiáng)的抗結(jié)核藥物之一。 特點(diǎn)：療效高、毒性小、口服方便、價(jià)廉。,異煙肼的抗菌作用,對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性（特異性抗

3、結(jié)核藥） 機(jī)制：抑制分枝桿菌細(xì)胞壁特有的重要成分-分枝菌酸的合成。 抗菌力強(qiáng)。 耐藥性。 例：?jiǎn)畏粋€(gè)月，痰菌仍陽(yáng)性病例中，耐藥者占9 % ；單服2個(gè)月，耐藥者占61 % ；單服4個(gè)月，耐藥者79 % ；單服5個(gè)月，耐藥者93 % 。,異煙肼的轉(zhuǎn)化,異煙肼的體內(nèi)過程,吸收 ：口服吸收快而完全。 分布 ：廣泛分布于全身體液和組織中。 特點(diǎn)：穿透力強(qiáng)。 轉(zhuǎn)化,異煙肼的臨床應(yīng)用,預(yù)防及早期輕癥肺結(jié)核：?jiǎn)斡?其他情況：與其余一線藥聯(lián)合應(yīng)用 重癥結(jié)核宜加大劑量,粟粒性結(jié)核胸片,結(jié)核性腦膜炎(組織學(xué)),異煙肼的不良反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)毒性： （1） 周圍性神經(jīng)炎 - 繼發(fā)于VitB6 缺乏 （2） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

4、毒性 肝毒性,利福平(rifampicin),利福平(rifampicin)又名甲哌力復(fù)霉素(rifampin)，簡(jiǎn)稱RFP，是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點(diǎn)。,利福平的抗菌作用,利福平有廣譜抗菌作用，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。 結(jié)核桿菌對(duì)利福平易產(chǎn)生耐藥性，故不宜單用。 利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無(wú)影響。,利福平的體內(nèi)過程,口服吸收迅速而完全，12小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。 吸收

5、后分布于全身各組織，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時(shí)，腦脊液中濃度可達(dá)血濃度的20%。 主要在肝內(nèi)代謝成去乙?；Ｆ?。 重復(fù)口服利福平可透導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。 主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。,利福平的臨床應(yīng)用,主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對(duì)耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。,利福平的不良反應(yīng),較常見的為胃腸道刺激癥狀；少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等 利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激

6、素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。 對(duì)動(dòng)物有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。,利福噴汀和利福定rifapentine & rifandine,利福噴汀和利福定均為利福霉素衍生物。 它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強(qiáng)8倍與3倍以上，與其他抗結(jié)核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協(xié)同抗菌作用。 此外，它們對(duì)革蘭陽(yáng)性與陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。 利福噴汀與利福定的t1/2分別為30與5小時(shí)。利福定的治療劑量為利福平的1/21/3，利福噴汀劑量與利福平相同。,乙胺丁醇ethambutol,乙胺丁醇現(xiàn)作為一線藥應(yīng)用。 乙胺丁醇過去列為抑

7、菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。 抗菌機(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。,乙胺丁醇的不良反應(yīng),不良反應(yīng) 視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在服藥后26月內(nèi)，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小，出現(xiàn)中央及周圍盲點(diǎn)。反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，數(shù)周至數(shù)月可自行消失。 此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。,吡嗪酰胺pyrazinamide,吡嗪酰胺口服迅速吸收，分布于各組織與體液。 酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿

8、菌。結(jié)核菌對(duì)吡嗪酰胺易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥。它已列為抗結(jié)核病基本藥在短程化療中應(yīng)用。 過去高劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用常見肝毒性與關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少,對(duì)氨水楊酸PARA-AMINOSALICYLIC p acid，PAS,對(duì)氨水楊酸其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。 對(duì)結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結(jié)核病藥合用，可以延緩耐藥性的發(fā)生。 最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)。,抗結(jié)核藥的治療原則,早期用藥 聯(lián)合用藥 短期療法,早期

9、用藥,早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感，同時(shí)病灶部位血液供應(yīng)豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度，可獲良好療效。,聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅對(duì)其他藥物耐藥的菌株，使不致成為優(yōu)勢(shì)菌造成治療失敗或復(fù)發(fā)。 聯(lián)合用藥二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)則取決于疾病的嚴(yán)重程度，以往用藥情況以及結(jié)核桿菌對(duì)藥物的敏感性。,短期療法,短期療法(69個(gè)月)是一種強(qiáng)化療法，療效好，目前已廣泛采用。主要是利福平和異煙肼聯(lián)合，大多用于單純性結(jié)核的初治。如病灶廣泛，病情嚴(yán)重則應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。 目前常用的有：最初兩個(gè)月每日給于異煙肼，利福平與吡嗪酰胺，以后四個(gè)月每日給于異煙肼和利福平(即2HRZ

10、/ 4HR 方案)。異煙肼耐藥地區(qū)在上述三聯(lián)與二聯(lián)的基礎(chǔ)上分別增加鏈霉素與乙胺丁醇(即2SHRZ/4HRE 方案)。對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、惡性病而免疫功能低下者，宜用12個(gè)月療程，對(duì)選藥不當(dāng)，不規(guī)則治療或細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，可選用或增加二線藥聯(lián)合，復(fù)發(fā)而有合并癥者，宜用1824個(gè)月治療方案。,通過新的藥物治療方案現(xiàn)已能做到治愈率高，復(fù)發(fā)率低(約1%)，耐藥菌少，療程短(六個(gè)月)，安全性高，使防治工作取得滿意成效。,短期療法,第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥,麻風(fēng)分枝桿菌,瘤樣麻風(fēng)病典型癥狀(獅面),防治麻風(fēng)病的藥物主要為氨苯砜、利福平和氯法齊明等。目前多采用聯(lián)合療法。,砜 類,本類藥最常用的是氨苯砜(dapsone，DDS

11、)，此外，還有苯丙砜(phenprofen)醋氨苯砜(acedapsone)，它們須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜而顯效。,氨苯砜的體內(nèi)過程,氨苯砜口服吸收較慢，但吸收完全 它分布全身，皮膚病變部位的濃度遠(yuǎn)高于正常部位。 經(jīng)肝乙?；?，并有肝腸循環(huán)，消除緩慢，70%80%經(jīng)尿排泄，故易蓄積，宜周期性地作短暫停藥。,砜類的臨床應(yīng)用,砜類的抗菌機(jī)制和磺腦類相似，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌無(wú)抗菌活性，對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用。 患者服用36月后，癥狀即可改善，粘膜病變好轉(zhuǎn)，細(xì)菌逐漸消失，皮膚及神經(jīng)損害的恢復(fù)，瘤型患者細(xì)菌消失則需要較長(zhǎng)時(shí)間。麻風(fēng)桿菌對(duì)砜類可產(chǎn)生耐藥性，因而須采用聯(lián)合療法以減少或延緩耐藥性的發(fā)生，減少?gòu)?fù)發(fā)和較快消除其傳染性。,不良反應(yīng),較常見為貧血，偶可引起急性溶血性貧血，G-6-PDH缺乏者尤易發(fā)生。有時(shí)出現(xiàn)胃腸刺激癥狀、頭痛、失眠、中毒性精神病及過敏反應(yīng)。劑量過大還可引起肝損害及剝脫性皮炎。 治療早期或增量過快，患者可發(fā)生麻風(fēng)癥狀加劇的反應(yīng)(麻風(fēng)反應(yīng))，一般認(rèn)為是機(jī)體對(duì)菌體裂解產(chǎn)生的磷脂類顆粒的過敏反應(yīng)，多認(rèn)為是預(yù)后良好的現(xiàn)象。麻風(fēng)反應(yīng)可用沙利度胺(thalidomide，反應(yīng)停)防治。其他處理方法是減量停藥或暫改用另一些抗麻風(fēng)藥，并用腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。,其他藥物,利福平 對(duì)麻風(fēng)桿菌包括對(duì)氨苯砜耐藥菌株有快