第八版病理生理學 第十五章 肝功能不全.ppt

1、第十五章 肝功能不全,目 錄,第一節(jié) 概述,肝臟的大體解剖圖,消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收 代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝 生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物 維持機體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補體,肝臟的功能,一、肝臟疾病的常見病因和機制,二、肝臟細胞與肝功能不全,肝小葉結(jié)構(gòu),肝小葉模式圖,肝細胞電鏡模式圖,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細胞損傷,（一）肝細胞損害與肝功能障礙,代謝障礙,糖代謝障礙：低血糖（肝細胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低） 蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能 障礙,葡萄

2、糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。 糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。 糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱停诜呛笱菨舛壬仙幻黠@，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。,水電解質(zhì)代謝紊亂,肝腹水： 門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（GFR 降低，醛固

3、酮增多，ANP減少） 電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮 ）；低 鈉血癥（ADH ）,肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制,膽汁分泌和排泄障礙,膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸 膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內(nèi)膽汁淤積,凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發(fā)DIC,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒 解毒功能障礙，毒物入血增多 激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer細胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,kupffer細胞被激活，對肝細胞產(chǎn)生損害作用 kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內(nèi)毒素血癥,1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降 2.

4、內(nèi)毒素清除減少,1.產(chǎn)生活性氧 2.產(chǎn)生多種細胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.釋放組織因子，引起凝血,（三）肝星形細胞與肝纖維化,肝星形細胞：占肝細胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴，并增殖 表達平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達增強,星形細胞被活化,（四）肝竇內(nèi)皮細胞與肝功能障礙,肝竇內(nèi)皮細胞：占肝臟細胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血 液-肝細胞間的物質(zhì)交換。,介導Kupffer細胞與

5、內(nèi)皮細胞的黏附 介導腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附,產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細胞因子，導致肝細胞損害,（五）肝臟相關(guān)淋巴細胞與肝功能障礙,肝臟相關(guān)淋巴細胞（Pit細胞）：占肝細胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有強殺傷性物質(zhì),黏附于肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞，產(chǎn)生損傷作用,【肝性腦病，hepatic encephalopathy 】是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。,第二節(jié) 肝性腦病,一、肝性腦病的病因與分類,物質(zhì)代謝障礙 凝血功能障礙 免疫功能障礙 黃疸 生物轉(zhuǎn)化障礙,早期（一期）：性格改變 之后

6、（二期）：行為改變 進而（二期）：智能改變 隨后（三期）：意識障礙 最終（四期）：昏迷狀態(tài),肝性腦病的分期,二、肝性腦病的發(fā)病機制,急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。,氨中毒學說 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說 血漿氨基酸失衡學說 氨基丁酸學說,1.生理情況下體內(nèi)氨的來源 食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨 自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨 腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨 組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨,2.氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外 腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結(jié)合成胺鹽排出,（一）氨中毒學說, Others,尿素,尿素酶,氨基酸

7、,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,糞,鳥AA 循環(huán),尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的來源與去路,NH3,肝臟鳥氨酸循環(huán),鳥氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,NH3,NH3,ATP,產(chǎn)生增多 肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌）細菌分解蛋白質(zhì)產(chǎn)氨 肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素腸內(nèi)細菌尿素酶作用產(chǎn)氨 上消化道出血蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細菌作用下產(chǎn)氨 肌肉收縮 肌肉中腺苷酸分解 腎臟產(chǎn)生少量氨 腸道pH的影響,血氨增高的原因,氨清除不足 代謝障礙導致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低 門體分流不經(jīng)

8、過肝臟,血氨增高的原因, -酮戊二酸消耗參與三羧酸循環(huán)的量減少ATP NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程ATP 氨抑制丙酮酸脫羧酶活性乙酰輔酶A生成減少ATP 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,1 干擾腦的能量代謝,血氨增多引起肝性腦病的機制,ATP,2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變 興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少 抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、 -氨基丁酸增多,3 氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用 干擾神經(jīng)細胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性 與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布,細胞,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說,由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)

9、系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑,假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的 一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常 遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物 質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,（三）血漿氨基酸失衡學說,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸,原因及機制： 胰高血糖素增強組織蛋白分解代謝 肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少 胰島素組織攝

10、取和利用支鏈氨基酸,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。,（四） GABA學說,谷氨酸,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用 氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性 氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA 氨與氨基

11、酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,當前觀點 肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機制 各個致病學說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,氮負荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全 血腦屏障通透性增強： 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡 腦敏感性增強 鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等,三、肝性腦病的誘發(fā)因素,四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ),(一)去除誘因 嚴格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢,（二）降低血氨 減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴 （四）補充支鏈氨基酸 復方氨基酸溶液 （五）肝移植,口服乳果糖增加腸道排氨,乳果糖,第三節(jié) 肝腎綜合征,肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。,肝性功能性腎衰竭 (多數(shù))：腎小管正常、腎血流量 、GFR,肝性器質(zhì)性腎衰竭 (少數(shù))：多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死,一、病因和類型,二