化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求.ppt

1、2005年8月,化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求,2,藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況（包括已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種）,3,已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則,1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則 5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則 6、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則 7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,4,技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想,以中華人民共和國(guó)藥品管理法和藥品注冊(cè)管理辦法為依據(jù) 借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn) EMEA，Europea

2、n Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 結(jié)合我國(guó)藥品研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)際,5,技術(shù)指導(dǎo)原則的目的,指導(dǎo) 藥品研究單位 用科學(xué)規(guī)范的方法 開(kāi)展研究工作,6,目 錄,一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證 二、藥物制劑研究 三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 四、穩(wěn)定性研究,7,一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)

3、確證,8,研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料： 7：藥學(xué)研究資料綜述 8：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 9: 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,9,（一）原料藥制備,設(shè)計(jì)路線：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線（參考文獻(xiàn)如專利等）。 走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。 選擇路線：綜合起始原料及中間體來(lái)源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。,10,（一）原料藥制備,工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量） 中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。,11,（二）結(jié)

4、構(gòu)確證,申報(bào)資料中要求:提供樣品的精制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；對(duì)照品的來(lái)源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。 結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。 結(jié)構(gòu)解析：是指通過(guò)一系列的測(cè)定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋，以確證被測(cè)試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過(guò)程。,12,對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)時(shí)所必須的 有對(duì)照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度 一些結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運(yùn)用一些其他手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等,（二）結(jié)構(gòu)確證,13,二、藥物制劑研究,14,研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申

5、報(bào)資料： 7：藥學(xué)研究資料綜述 8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 13:原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū),15,（一）劑型的選擇,根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑） 根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑） 根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑） 根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）,16,處方前研究 查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的測(cè)試 掌握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果或文獻(xiàn)資料了解熱、濕及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，確定哪些輔料與主要不存在相互作用,（二）處方及工藝研究,17

6、,相容性試驗(yàn)方法 加速降解法 按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合 影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高濕、強(qiáng)光等） 純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn) DSC 法,18,（二）處方及工藝研究,處方設(shè)計(jì)和篩選 輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等 處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià),19,幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目,20,（二）處方及工藝研究,工藝研究與放大 工藝重現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3批的樣品，進(jìn)行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性 中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對(duì)放大產(chǎn)品全檢，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),21,三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定,22,研究

7、內(nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料 7：藥學(xué)研究資料綜述 10：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 11:藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品 12: 樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū),23,（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容,原料藥 性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、比旋度等 鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等 檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構(gòu)體檢查等 含量測(cè)定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。,24,（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容,制劑 性狀：主要是外形和顏色等。 鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的干擾。 檢查：有關(guān)物質(zhì)（

8、降解物）、溶出度（釋放度）、按中國(guó)藥典對(duì)各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。 含量測(cè)定：與原料藥不同，制劑含量測(cè)定多選擇光譜法、色譜法等，需注意輔料干擾問(wèn)題。,25,（二）方法學(xué)研究（分析方法驗(yàn)證）,方法學(xué)驗(yàn)證術(shù)語(yǔ) 專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍、耐用性,26,專屬性： 是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都需要進(jìn)行專屬性驗(yàn)證。,27,準(zhǔn)確度： 也稱真實(shí)度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的 測(cè)量值與真實(shí)值或參考值接近的程度。含量測(cè)定、 雜質(zhì)定量檢測(cè)需要進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。

9、,28,精密度 是指在規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)供試品多次取樣進(jìn)行一系列測(cè)定結(jié)果之間的接近程度（離散程度），通常用SD或RSD表示。雜質(zhì)定量檢測(cè)和含量測(cè)定需要進(jìn)行精密度驗(yàn)證。 重復(fù)性：是指在相同條件下，由同一個(gè)分析者測(cè)定結(jié)果的精密度。 中間精密度：是指在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同日、不同分析者、不同儀器測(cè)定結(jié)果的精密度。 重現(xiàn)性：是指在不同實(shí)驗(yàn)室、不同分析者測(cè)定結(jié)果的精密度。,29,檢測(cè)限： 是指樣品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量，一般不考 慮準(zhǔn)確性。驗(yàn)證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì) 限度檢查應(yīng)確定檢測(cè)限。,30,定量限： 是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測(cè) 定樣品中被測(cè)物的最低量。驗(yàn)證方法常用信噪比法

10、。 雜質(zhì)定量檢測(cè)應(yīng)確定定量限。,31,線性： 是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被測(cè)物的濃 度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相 關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測(cè)定、雜質(zhì)定量檢測(cè)需要進(jìn) 行線性驗(yàn)證。,32,范圍： 是指樣品中被測(cè)物的較高濃度（量）和較低濃 度（量）的一個(gè)區(qū)間，并已證實(shí)在此區(qū)間內(nèi)，該方 法具有合適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。,33,耐用性： 是指試驗(yàn)條件發(fā)生細(xì)小改變時(shí)，衡量測(cè)定結(jié)果 保持不受影響的能力，以說(shuō)明分析方法正常使用時(shí) 的可靠性。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都應(yīng)考 慮其耐用性。,34,幾種分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目一覽表,分析類(lèi)型,35,（三）質(zhì)量研究舉例,雜質(zhì)檢查 有關(guān)

11、物質(zhì)檢查 殘留溶劑檢查 溶出度檢查,36,有關(guān)物質(zhì)檢查,已知雜質(zhì) 采用外標(biāo)法測(cè)定 考察分離度、線性范圍、回收率等 未知雜質(zhì) 主成分自身稀釋對(duì)照法或面積歸一法 考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比,37,殘留溶劑檢查,殘留溶劑分類(lèi) 第一類(lèi)溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑） 第二類(lèi)溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑） 第三類(lèi)溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑） 第四類(lèi)溶劑（沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑） 殘留溶劑限度 C（ppm）1000PDE(mg/天)10(g/天) 殘留溶劑測(cè)定（GC法） 溶液直接進(jìn)樣法 頂空進(jìn)樣法,38,溶出度檢查,溶出方法的選擇 漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法 溶出介質(zhì)的選擇 水、0.1

12、N HCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液 取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇 至少選擇4個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到平臺(tái) 統(tǒng)計(jì)分析方法 Weibull模型、方差分析 均一性要求 除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過(guò)20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%,39,（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定,格式 中國(guó)藥典。 內(nèi)容 根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點(diǎn)、制備工藝、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果和積累的測(cè)定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。 樣品 有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。,40,四、穩(wěn)定性研究,41,研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料 7：藥學(xué)研究資料綜述 14：藥物穩(wěn)定

13、性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),42,（一）一般內(nèi)容,影響因素試驗(yàn) 高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)、低溫/凍融試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 一般在402、RH755 對(duì)溫度敏感的原料藥或制劑，在252、RH6010 乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡騰劑在 302、RH655 長(zhǎng)期試驗(yàn) 一般在252、RH6010 對(duì)溫度特別敏感的藥品，在62,43,（二）考察項(xiàng)目,中國(guó)藥典二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目,44,（三）幾個(gè)應(yīng)重視的問(wèn)題,穩(wěn)定性試驗(yàn)用的樣品來(lái)源 方法學(xué)驗(yàn)證 檢測(cè)結(jié)果的表述 檢測(cè)指標(biāo)“顯著變化”的界定 有限

14、期的確定 多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗(yàn),45,參考資料,指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則,46,參考資料,中華人民共和國(guó)藥典2005年版二部 附錄 P 殘留溶劑測(cè)定法 附錄 A 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 附錄 F 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 附錄 J 藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則,47,參考資料,The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH) Q1a Stability testing of new drug substances and products Q2a Text on validation of