藥物合成反應(yīng)第一章鹵化反應(yīng).ppt

1、7/29/2020，1，講師：哈西電子郵件：藥物合成反應(yīng)，2，傳導(dǎo)游牧？3，4，5，中國藥學(xué)院2，2年碩士研究生招生簡章和學(xué)生招生名單，6，中國藥學(xué)院2，2年碩士研究生招生簡章和學(xué)生招生名單，工作和復(fù)試參考書(參考，工作和命題基礎(chǔ)渡邊杏)工具書咨詢qq:2233244831，在藥物合成中具有培養(yǎng)學(xué)生實(shí)際工作能力，發(fā)現(xiàn)問題，分析問題，解決問題的初步能力。藥物合成反應(yīng)，organic reactions for drug synthesis，10，講課內(nèi)容和要求，講課內(nèi)容：鹵化反應(yīng)，碳?xì)浠衔锓磻?yīng)，酰化反應(yīng)，縮合反應(yīng)，重排反應(yīng)，氧化反應(yīng)，還原，具體可以理解反應(yīng)機(jī)制。2、掌握重要名稱反應(yīng)在藥物合成中

2、的應(yīng)用。3.與新試劑、新反應(yīng)的特征、適用范圍和類似反應(yīng)進(jìn)行比較。11，學(xué)習(xí)方法及要求，學(xué)習(xí)方法：在學(xué)好有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)上，確定重要的藥物合成反應(yīng)，將官能團(tuán)反應(yīng)性、試劑活性、反應(yīng)條件之間的關(guān)系聯(lián)系起來，比較藥物合成方法及其重要反應(yīng)。準(zhǔn)備學(xué)習(xí)：以教室為主，自學(xué)為輔。重點(diǎn)放在課堂上，說明主要內(nèi)容和難點(diǎn)，由于上課時(shí)間限制，部分內(nèi)容要求同學(xué)自習(xí)，但仍然屬于大綱要掌握的內(nèi)容。本課程將進(jìn)行期末考試。12，主要參考書，1 .藥物合成反應(yīng)原理李正華主編2。有機(jī)合成反應(yīng)(上，2卷)王博仁篇3 Cl2和Br2常用，重要，資源豐富，活潑度適中，反應(yīng)比較容易控制。Cl2來自氯堿行業(yè)，Br2來自海洋。(1)不飽和碳?xì)浠衔?/p>

3、的鹵素加成反應(yīng)特性，41，(2)反應(yīng)機(jī)理橋鹵素陽離子和離子對過渡態(tài)兩種茄子機(jī)制，基于anti，但比率影響因素，42，相反方向(anti)趨勢(syn) x=雙鍵有Ph基礎(chǔ)時(shí)，45，不同鹵代烴的影響為溴加成，極火力強(qiáng)，易形成離子，對向加成為主(anti)。氯加成，極化小，不易形成橋氯陽離子，以相同的方向?yàn)橹鳌?6，Cl2和Br2與烯烴加成反應(yīng)過程：47，比特電阻的影響無比特電阻，機(jī)會(huì)均等化，形成外部旋轉(zhuǎn)混合物；一種茄子電阻：(8485%)，48，環(huán)烯，橋式鹵素陽離子內(nèi)阻小側(cè)面形成：甾體化合物，84-85%，49，回流產(chǎn)物生成，產(chǎn)生更穩(wěn)定的C離子，70% 23純雙鹵產(chǎn)品生成這些親核試劑Woodwa

4、rd、Prevost雙化、52，2。通過鹵素對乙炔的加成(1)反應(yīng)式(2)反應(yīng)器系親電加成，反轉(zhuǎn)產(chǎn)物，53，(3)影響因素銅離子效應(yīng)，可減少副作用，50炔的鹵加入方便。，55，2，不飽和羧酸的鹵酯化反應(yīng)，(1)反應(yīng)式，56，88%，(2)反應(yīng)機(jī)理，*，*，57，69%，少量，58，(3)特性鹵，63，2。N-anti鹵代烴的烯烴加成反應(yīng)(1)反應(yīng)式，64，(2 1 .鹵代烴是烯烴的加成(1)反應(yīng)式鹵代烴氣體或飽和有機(jī)溶劑，如果困難，可以加熱Lewis Acid或密封管。4，鹵化氫對不飽和碳?xì)浠衔锏募映煞磻?yīng)，70，(2)反應(yīng)離子在過渡態(tài)三分子自由基中協(xié)同加成，71，(3)影響因素3360加成物

5、的立體化學(xué)性質(zhì)(烯烴結(jié)構(gòu)，鹵化氫，反應(yīng)條件等):72，73，作為溶劑分子參與的副作用，在反應(yīng)介質(zhì)中加入含有鹵素負(fù)離子的添加劑。重制反應(yīng)，74，2。添加(1)對鹵代烴乙炔的反應(yīng)式：75，(2)反應(yīng)特性機(jī)制：離子型添加立體化學(xué)：半鹵原子位置：馬科夫規(guī)則不反應(yīng)和遵守銅離子效應(yīng)：溶劑分子參與的不反應(yīng)往往是酮，1烯烴的硼氫化鹵化加氫試劑：二硼烷請注意，產(chǎn)品是rasemick body。*對于endo/exo，橋接環(huán)化合物(天然產(chǎn)物中經(jīng)常包含的結(jié)構(gòu))，向內(nèi)endo表示環(huán)下的備用基底，向外exo表示環(huán)上的備用紀(jì)寧R。78，D-A反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)問題：1。regio selectivity . 2 . st

6、ereo selectivity : a。diastereoselective (endo，exo)牙齒稱謂比較簡單直觀，但實(shí)際上在上面的橋環(huán)中改變位置是手性碳，也可以根據(jù)R，S規(guī)則命名，但R，S命名對endo和endo命名不直觀。79，2阿爾金的硼加氫鹵化加氫試劑：兒茶酚藍(lán)(由兒茶酚和BH3/THF制成)鹵化分解試劑：碘、溴/氫氧化鈉水溶液鹵原子位置：反馬爾可夫規(guī)則產(chǎn)物立體化學(xué)：反應(yīng)條件(反應(yīng)機(jī)理)和相關(guān)，示例1乙烯基硼低溫有利于橋溴陽離子轉(zhuǎn)移狀態(tài)的穩(wěn)定性。如果用氯代替溴素，主要根據(jù)第二臺機(jī)器進(jìn)行。81，例2:Z型結(jié)構(gòu)的丙烯酸，82，1，脂肪碳?xì)浠衔锏柠u代反應(yīng)1。飽和鹵代反應(yīng)-自由基過程，

7、第三節(jié)碳?xì)浠衔锏柠u代反應(yīng)，83，影響因素：鹵代活性越高，選擇性越低。反應(yīng)的區(qū)域選擇性：在沒有立體因素的情況下，由于碳自由基穩(wěn)定性，主要產(chǎn)物是叔碳中碳，84，反應(yīng)的立體選擇性：產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)是碳自由基P軌道空間連接鹵素的有利面。(大衛(wèi)亞設(shè)，美國電視電視劇)，85，2。不飽和碳?xì)浠衔稃u化反應(yīng)，(1)反應(yīng)式，(2)反應(yīng)機(jī)理親電替代反應(yīng)，86，3。丙烯和芐基碳原子的鹵化反應(yīng)，(1)反應(yīng)式：87，鹵化試劑，反應(yīng)條件：高溫或自由基引發(fā)劑(照明、過氧化物、偶氮異丁烯等)，氣相或非極性惰性溶劑。88，(2)反應(yīng)器里自由基的更換，89，(Br是電磁吸入，自由基中間體不穩(wěn)定)，電子吸入劑的替換對反應(yīng)不利，電力

8、器是反應(yīng)3360，(3)影響因素90，(僅限軛)；(4)丙烯腈或芐基鹵化物，92，(立體位阻大，不易接近)，日程曹征反應(yīng)，93，二芳鹵化反應(yīng)，-，-，-，94，X-L一般為鹵化物： X2，影響因素(1)芳環(huán)取代基電子效應(yīng)的影響是：對電子有利的鹵化物-控制條件，96，提高電子吸收反鹵化物活性的實(shí)際親電藥是三氟化次氯酸酸酐，97%，97，(2)芳環(huán)雜環(huán)鹵化鹵化用，但環(huán)中沒有取代物的五元環(huán)和有第二位吸收器團(tuán)時(shí)，可以與鹵代烴一起得到溫和的條件，5-或4-位單鹵。98，P方向雜環(huán)不足對鹵素沒有幫助。99，4。鹵代烴反應(yīng)嚴(yán)重，特點(diǎn)是低溫和稀釋。氯反應(yīng)一級反應(yīng)，本身可以極化；HOCl、CH3CO2Cl、Cl

9、2O、S2Cl2、O2Cl2、t-BuOCl都釋放氯陽離子。100，溴反應(yīng)二次反應(yīng)，需要另一個(gè)分子極化生成Br3-發(fā)射Br。添加I2可以加快反應(yīng)速度，比I2Br- Br3-更容易生成。其他溴化劑：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸提高反應(yīng)速度，101、碘代反應(yīng)I2效果差，HI還原性消除HI:添加氧化劑(過氧化氫、過碘酸)；添加堿-強(qiáng)迫奧德化合物：ICl，RCO2I，CF3CO2I，102，第4節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)，醛酮的a-鹵代反應(yīng)酮的a-鹵代反應(yīng)(1)反應(yīng)式，103，鹵代過量的絡(luò)合，甲醇化，107，酸催化劑中，A位有電子，對甲醇化有利，鹵反應(yīng)比較容易。在堿性催化劑中，A位吸收

10、電子，有利于烯烴醇化，鹵反應(yīng)容易進(jìn)行。羰基a位取代基本傳記效果對反應(yīng)的影響，108，無法獲得。在同一個(gè)a位中引入兩個(gè)鹵原子是相對困難的。109，下次堿催化反應(yīng)中(鹵仿反應(yīng))，110，111，112，113，氫鹵代酸的影響同時(shí)，通過enol互變異構(gòu)的可逆過程，可以產(chǎn)生位置或立體異構(gòu)。參見以下示例：114，2，溴化體系中還可以添加1，2-環(huán)氧環(huán)己烷作為捕獲溴化氫的試劑。解決方法：1，在反應(yīng)介質(zhì)中放入過量的醋酸或吡啶，115，(4)應(yīng)用特性，3-羰基類固醇的區(qū)域選擇性鹵化，-溴化反應(yīng)的區(qū)域選擇性可能會(huì)受到其他空間效應(yīng)的影響：116，-不飽和酮的-鹵化反應(yīng)，-不飽和酮的-鹵化反應(yīng)，另一方面，應(yīng)消除鹵化

11、氫的還原作用例如，牙齒試劑可以在提供Br的同時(shí)接受H，以避免溴化氫發(fā)生的特殊試劑解決。(威廉莎士比亞，氫，氫，氫，氫，氫，氫，氫，氫，氫，氫)，四溴環(huán)己二烯酮(Tetrabromocyclohexadienone)，117transenol esterification rehalonesis是常用的手段。118，1。烯醇酯的鹵代化是不對稱酮的選擇性鹵代化，二烯醇和烯醇衍生物的鹵代化反應(yīng)，119，2。烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)機(jī)理，120，性質(zhì)選擇性鹵化，121，鹵醛制備，122，3，羧酸衍生物的鹵代親傳記取代機(jī)制RCOX，RCN，(RCO)2O，eg 3360，125反應(yīng)必須在嚴(yán)格、沒有水的條件下進(jìn)

12、行，但水銀鹽不穩(wěn)定，有時(shí)更難準(zhǔn)備。水銀鹽改良法在一定程度上可以回避上述問題。Kochi改進(jìn)法：在羧酸和金屬鹵化物(LiCl)、四乙酸鉛(LTA)牙齒苯、吡啶或乙醚等溶劑中加熱，以產(chǎn)生碳原子少的鹵化碳?xì)浠衔铩７磻?yīng)特性及適用性：牙齒反應(yīng)過程不會(huì)引起重排等副作用，因此特別適合合成正、叔氯、-季碳基置換的氯代烴。126，巴頓改良法：羧基酸碘，從四氯化碳光照到四氯化碳，促進(jìn)脫碳時(shí)鹵素的置換，產(chǎn)生碘代碳?xì)浠衔?。啊，對于伯、中卡爾甲酸，牙齒反應(yīng)率更好。上述反應(yīng)產(chǎn)率不高，立體選擇性不高。127，1，鹵化物的鹵素交換反應(yīng)有機(jī)鹵化物和無機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵素原子交換，這稱為Finkelstein鹵化物交換反應(yīng)。常用于制造氟烴和碘烴。(一般的鹵化方法不太適合制備溴和碘。)反應(yīng)機(jī)理：大部分屬于SN2機(jī)制。反應(yīng)條件：鹵素負(fù)離子、溶劑選擇、催化劑(劉易斯酸)、第6節(jié)其他官能團(tuán)化合物的鹵素置換反應(yīng)，128、例1典型芳