藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)要求.ppt

1、藥品規(guī)格變更研究技術(shù)要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，2011.6，主要內(nèi)容1。概述2。規(guī)格變更要求3。關(guān)于規(guī)格變更的常見問題4。概要1。概述1。規(guī)格說明：1。以中藥處方組成為有效成分制備寧片：每片含環(huán)維黃楊星0.5毫克；2.積雪草苷片是中藥的有效部位，每片含積雪草苷6毫克；3.銀杏葉，單一提取物的中藥制劑：總黃酮醇苷0.6克，萜類內(nèi)酯0.4克；北豆根片：無片名含總生物堿30毫克其處方為北豆根提取物120克(相當(dāng)于總生物堿30克)，4。處方是以飲片為主的中藥復(fù)方制劑，其規(guī)格主要以片重、粒重、丸重、裝載量和面積等表示。片劑：薄膜包衣。每片重0.5克；顆粒：板藍根顆粒，每袋含銀黃顆粒5克(

2、相當(dāng)于7克飲片)，每袋含2克(不含蔗糖)。膠囊：金水寶膠囊：每粒含0.33克藥丸：牛黃清心丸：每粒20粒，重1.6克；達米丸，每粒重3克。外用制劑：華子燒傷膏：20克，每丸2粒。2.規(guī)格變更現(xiàn)狀：申請規(guī)格變更的品種很多，由于研究不足而未獲批準(zhǔn)的比例很高。不同劑型中規(guī)格變化的比例是規(guī)格變化的批準(zhǔn)率和發(fā)展率。3.規(guī)格管理要求關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知1。因為藥物規(guī)格、用法和劑量是根據(jù)上市前臨床試驗確定的。如果增加藥品規(guī)格的申請與同一品種的市場規(guī)格不一致，必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則，并經(jīng)過充分論證，避免混淆臨床合理用藥。3.申請增加的藥品規(guī)格不得改變原用法用量或適用人群。4.藥品

3、包裝規(guī)格應(yīng)經(jīng)濟、方便并有使用過程，其包裝規(guī)格一般應(yīng)根據(jù)藥品的使用過程確定。二、規(guī)范變更的要求，中醫(yī)規(guī)范變更的一般原則：1 .必要性、科學(xué)性和合理性。安全性、有效性和質(zhì)量可控性與藥材原規(guī)格一致，不影響藥物的吸收和利用。質(zhì)量的可控性應(yīng)滿足要求3。它應(yīng)該滿足臨床用藥的需要。應(yīng)滿足相關(guān)變更的相關(guān)要求。5.上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對常見問題的認識不合理。與原規(guī)范相比，新規(guī)范更符合臨床用藥的需要，具有明顯的合理性，因此可以將原規(guī)范改為新規(guī)范。對于可能同時有多種規(guī)格的品種，在基本滿足臨床用藥需求的前提下，應(yīng)盡可能避免多種規(guī)格造成的混淆。應(yīng)根據(jù)品種特性和規(guī)格變化引起的變化進行有針對性的研究。這種變化不會引起藥材基礎(chǔ)

4、的改變，也不會對藥物的吸收和利用產(chǎn)生重大影響。1.類別規(guī)格變化的主要應(yīng)用類型(1)單位制劑重量的變化等。(2)與賦形劑變化相關(guān)的規(guī)格變化(3)藥物最小包裝規(guī)格的變化(4)臨床研究期間公告的變化(1)單位制劑的重量和大小改變單位制劑如片劑、丸劑等的重量規(guī)格。改變栓劑、黑漿糊等的重量規(guī)格。改變膠囊、軟膠囊等單位制劑的裝載規(guī)格。更改單位制劑的區(qū)域規(guī)格，如橡膠膏、貼劑等。更改藥片重量規(guī)格1。在臨床劑量不變的情況下，所采用的新規(guī)范是合理的。一個可以根據(jù)變化進行處理，新的規(guī)范可以被批準(zhǔn)。2.當(dāng)它是例如，在藥典中，沈燕四味片有兩個規(guī)格：0.36克(小片)和0.70克(大片)，劑量相當(dāng)于：一次8片(小片)；一

5、次4件(大件);建議考慮選擇市場上的大、小規(guī)格，不要增加其他規(guī)格，以免規(guī)格過多造成臨床用藥混亂。藥丸的重量規(guī)格應(yīng)在合理劑量不變的情況下滿足臨床用藥的要求。當(dāng)藥丸的大小改變時，可能會影響干燥溫度和時間。建議注意丸劑大小的變化對溶出時限的影響。六味地黃濃縮丸：每8丸重1.44克(每8丸相當(dāng)于3克飲片)。病例逍遙丸(達米丸)處方柴胡100克當(dāng)歸100克白芍100克白術(shù)100克(炒)茯苓100克炙甘草80克薄荷20克規(guī)格每丸重9克用法口服變化規(guī)格：小米丸：每10丸重3克(每袋重9克)。應(yīng)研究干燥方法和條件以增加干燥步驟，并應(yīng)調(diào)查揮發(fā)性成分的損失，(2)與輔料(薄膜衣片)相關(guān)的規(guī)格變化顆粒輔料(不含蔗糖

6、)丸劑粘合劑變化(蜜丸)口服液和糖漿的糖含量變化在制劑中加入香精以改善味道，并改變片劑包衣狀態(tài)(糖衣、薄膜衣和普通片)薄膜衣材料類型水溶性包衣材料：HPMC、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮腸溶衣材料：腸溶丙烯酸樹脂、HPCP、CAP不溶性包衣材料：乙基纖維素(EC)，研究輔料為薄膜衣片標(biāo)準(zhǔn)源包衣技術(shù)的研究方法、設(shè)備、條件，質(zhì)量比較研究崩解(溶出)、包衣前后質(zhì)量穩(wěn)定性、影響因素試驗、加速穩(wěn)定性，顆粒規(guī)格3g/袋(不含蔗糖)3g/袋(含乳糖)10g袋。根據(jù)輔料的變化，包衣顆粒考慮含乳糖懸浮顆粒。無蔗糖顆粒的研究?！安缓崽恰钡囊馑际撬幉暮姓崽牵禾悄虿』颊呱饔玫奶穷愘x形劑、可溶性淀粉、

7、糊精、乳糖和甘露醇甜味劑。類型、用量、標(biāo)準(zhǔn)工藝研究、制粒和干燥方法、條件和質(zhì)量、吸濕性和流動性的對比研究，例如，某一顆粒，原規(guī)格：5g(不含蔗糖)，然后申請增加3g(不含蔗糖)的規(guī)格。以上兩種規(guī)格所含原料藥相同，5g(不含蔗糖)和3g(不含蔗糖)規(guī)格共存意義不大，根據(jù)輔料的變化而定。規(guī)格：3g(不含蔗糖)。與此同時，5g(無蔗糖)規(guī)格被取消。應(yīng)注意藥品說明書的必要性。和積糖漿混合物是指通過合適的方法用水或其它溶劑提取飲片制備的口服液制劑，混合物的含糖量不應(yīng)高于20%。糖漿是指含有提取物的濃縮蔗糖水溶液，糖漿的含糖量不應(yīng)低于45%。常見的變化類型減少了變化類型，增加了香精的風(fēng)味，降低了糖含量；防

8、腐劑的抗菌作用；香精的標(biāo)準(zhǔn)和用量及降低糖漿含量的研究：酸堿度的影響；最低有效劑量抑菌劑的藥效試驗；開啟穩(wěn)定性考察：(3)藥品最小包裝規(guī)格的裝載數(shù)量改為單劑量包裝規(guī)格，即每10粒丸重2g(每袋6g)的顆粒劑、口服液和丸劑，多劑量包裝規(guī)格，即丸劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、合劑、滴丸等。每瓶60片，每瓶200片(10天和33天)，裝載規(guī)格的變化對使用壽命穩(wěn)定性的影響，病例A多劑量包裝混合物功能主治有急性上呼吸道感染、咳嗽和痰多用法和用量，每次10毫升，每天3次。規(guī)格：每瓶200毫升。新規(guī)格：每瓶500毫升應(yīng)滿足臨床用藥的需要。氣溶膠空間效應(yīng)。在一個病例中，某一顆粒用法和劑量為4 g，一年至三

9、年一次；從3歲到7歲，每次6克、(4)第二階段臨床研究目的藥物臨床研究規(guī)范變更中藥注冊管理補充規(guī)定:在臨床試驗過程中，可根據(jù)研究情況調(diào)整制備工藝和規(guī)范。如果調(diào)整可能對有效性和安全性產(chǎn)生影響，應(yīng)以補充申請的形式進行申報，并提供相關(guān)研究資料。研究內(nèi)容：質(zhì)量比較研究、配方研究、成型工藝、中試研究、穩(wěn)定性考察等。2、3種變化也應(yīng)進行藥效學(xué)毒理學(xué)研究。在二期臨床研究中探索片劑劑量的過程中，發(fā)現(xiàn)每次6片(高劑量)的療效優(yōu)于每次3片(低劑量):每次0.3g，每次6片改為0.6g，每次3片的過程不變，輔料種類不變；將臨床藥片的數(shù)量減半。研究內(nèi)容：壓片和包衣工藝參數(shù)的調(diào)整；片劑崩解和脆碎度的比較研究：中試研究和

10、穩(wěn)定性考察；等等。6.為班級變更提供的信息：變更的原因、變更的細節(jié)、變更的必要性和合理性。必要時，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更前后的質(zhì)量對比試驗研究數(shù)據(jù)、質(zhì)量研究工作的試驗數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更后連續(xù)三批樣品的檢驗報告。穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較，以及根據(jù)規(guī)格變更的具體情況需要提供的其他數(shù)據(jù)。這種變化會引起藥材基礎(chǔ)的明顯變化，可能對藥物的吸收和利用產(chǎn)生重大影響。例如，具有全身效應(yīng)的透皮制劑中滲透促進劑的類型或劑量發(fā)生變化，導(dǎo)致藥物吸收的變化；某些藥物濃度的變化還包括緩釋和控釋制劑規(guī)格的變化。對于緩釋和控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)研究情況進行臨床試驗。資料來源：第二

11、軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009年4月，第30卷，第4期。需要對緩釋、控釋制劑輔料的變化進行全面的研究和驗證，包括藥劑學(xué)和生物學(xué)方面的一系列研究工作，證明規(guī)格變化不會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。不同透皮促進劑對外用中藥復(fù)方中胡椒堿單位面積平均累積滲透量的影響，需要為類似規(guī)格的變更提供研究數(shù)據(jù)1。變更的原因、具體條件、必要性和合理性。2.如有必要，提供制劑處方的研究資料。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更前后及相關(guān)研究資料。4.變更后連續(xù)三批樣品的檢驗報告。5.穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較。6.如有必要，提供相關(guān)的藥理學(xué)和毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)。7.臨床試驗或生物等效性研究的比較數(shù)據(jù)。如果處方含有毒性藥材，應(yīng)進行臨床試

12、驗。第三章。關(guān)于更改規(guī)格的常見問題，1。必要性和合理性制劑規(guī)格是指各分支、片劑或其他單位制劑中所含主要藥物的重量(或效價)或含量(%)或裝載規(guī)格，是指單位制劑或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度。片劑、膠囊、栓劑、丸劑等的規(guī)格。通常用單位制劑的重量表示；顆粒、軟膏、糖漿等的規(guī)格。表示為單個包裝容器中藥物的重量或體積。(1)不符合臨床用藥需要，合理性不夠。制劑規(guī)格與用法用量不符。(2)同一品種規(guī)格多，必要性不足。復(fù)方丹參片(702)，片重：0.22-0.36克；另外0.78克，“糖衣片(每片含藥材0.6克)”；無規(guī)格輔料變化：含乳糖顆粒、制劑規(guī)格應(yīng)符合用法用量；2.數(shù)據(jù)完整性不清楚；原始規(guī)格和

13、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的來源不清；沒有相關(guān)證明材料的；沒有對安全性、有效性和可控質(zhì)量進行綜合評價；沒有提供關(guān)于增加規(guī)格的特性的研究數(shù)據(jù)；未提供有毒成分的安全信息；在膠囊的情況下，原始規(guī)格收集在197克；地標(biāo)和國家標(biāo)準(zhǔn)處方中的藥材；沒有輔料制備方法；將10種藥材粉碎成藥物、方劑。將9種藥物(180克)加水煎煮，濃縮，干燥，制成浸膏粉；將兩者混合，裝入膠囊。制成1000粒。規(guī)格每粒0.3克。3.如果在加工過程中輔料來源和原規(guī)格的一致性不明確，改變輔料，對配方進行優(yōu)化篩選；如果涂層狀態(tài)發(fā)生變化，則涂層條件、涂層材料的類型和來源沒有明確定義，并且沒有以有針對性的方式研究因規(guī)格變化而導(dǎo)致的工藝參數(shù)或條件的變化。例如，

14、在將大蜜丸改為水蜜丸后，沒有提供成型和干燥等研究數(shù)據(jù)。新規(guī)格三批中試數(shù)據(jù)過小，滴丸，不同干燥方法對乳塊消顆粒中丹酚酸B的影響，不同干燥方法對沈戈丸的影響，真空干燥和噴霧干燥，4。新規(guī)范質(zhì)量控制方法的方法學(xué)研究(反映劑型和成分的特點)。原始規(guī)范和新增規(guī)范之間沒有比較規(guī)范變更和字符變更的合理性。質(zhì)量回顧性研究和分析不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性的要求(關(guān)注新的研究進展和標(biāo)準(zhǔn)修訂)。病例逍遙散(藥典，2010年版)申請增加“每袋5g”標(biāo)準(zhǔn)檢驗。通過粒度測定方法檢查粒度，未通過2號篩和9號篩的顆粒和粉末的總和不得超過8.0%。顆粒制備的一般規(guī)則：粒度由粒度測定法測定，未通過1號篩和通過5號篩的顆粒之和不得超過15%。馬兜鈴屬包含在衛(wèi)生部頒布的標(biāo)準(zhǔn)中藥處方第七卷的處方中。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立馬兜鈴酸的限量檢查方法板藍根顆粒。2010版藥典增加了規(guī)格：每袋10g(含14g飲片)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有含量測定項目。(制備方法：水提)板藍根：含(R . S)-)-愈創(chuàng)木酚不應(yīng)低于0.020%。(測試溶液的制備：水提取)新規(guī)范應(yīng)增加合理的測試指標(biāo)，以提高質(zhì)量可控性。5.穩(wěn)定性研究新規(guī)范的穩(wěn)定性檢查指標(biāo)不完整。新規(guī)范的穩(wěn)定性試驗條件不明確。新規(guī)范的