基因與個性化醫(yī)療.ppt

1、基因與個體化醫(yī)學(xué)，陸大如，上海遺傳學(xué)會，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)現(xiàn)實(shí)，據(jù)報道，近年來，我國各級醫(yī)院每年至少有19.2萬住院患者死于藥品不良反應(yīng)，而抗生素在藥品不良反應(yīng)中居首位。在中國，每年有8萬人死于抗生素濫用！中國已經(jīng)成為世界上濫用抗生素最嚴(yán)重的國家之一。在美國，每年有超過100，000人(200萬例藥品不良反應(yīng))因不當(dāng)用藥而死亡。目前，世界范圍內(nèi)住院患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10-20%，其中有5%的不良反應(yīng)具有致殘、致畸、致死和長期住院等嚴(yán)重后果。3.6-25%的住院死亡是由服藥引起的(藥源性死亡)。可悲的是，許多患者的家屬仍然認(rèn)為患者死于疾病，但他們不知道他們死于“藥物”

2、，這是無效和有害的。藥物治療希望解決安全性和有效性這兩個先決條件。事實(shí)上，許多人在有效性方面是無效的，或者具有較差的有效性；就用藥安全而言，有許多不良反應(yīng)，其中許多是有毒的，甚至?xí)?dǎo)致死亡?？股刂旅@據(jù)調(diào)查，1990年，中國有182萬多名聾啞兒童，其中100多萬名兒童因?yàn)E用抗生素而致藥物性耳聾，且這一情況仍以每年4萬人的速度增長。藥物性耳聾的遺傳性非常明顯。有些人已經(jīng)被抗生素聾了三代，但他們?nèi)匀辉谥貜?fù)同樣的錯誤。抗腫瘤藥物不能殺死的腫瘤的治療主要采用手術(shù)治療、化療、放療和生物治療。這些患者大多在手術(shù)切除腫瘤后基本上需要化療?；熓茄耗[瘤的首選方法。對于相同的腫瘤和相同的化療方案，有些人是有效

3、的，而另一些人是無效的，導(dǎo)致耐藥性。有些人起初對化療很敏感，經(jīng)過一段時間的治療后會產(chǎn)生耐藥性。腫瘤沒有被殺死，但是正常組織被破壞了?？股睾茈y抵抗耐藥細(xì)菌。自從青霉素發(fā)明以來，人類有了征服細(xì)菌感染的強(qiáng)大武器。不幸的是，路只有一英尺高，魔法只有一英尺高，美好的時光不會長久?？股乜剐约?xì)菌很快出現(xiàn)并擴(kuò)大?，F(xiàn)在，雖然人類發(fā)明了越來越多的抗生素，但是很難抑制細(xì)菌危害人類的趨勢。喹諾酮類藥物的耐藥率達(dá)到60%-70%。肺炎鏈球菌過去對青霉素、紅霉素、磺胺和其他藥物敏感，現(xiàn)在幾乎“無懈可擊”；除萬古霉素外，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌無法治愈?；熕幬镏卸拘菘颂K州一家著名醫(yī)院近日引發(fā)醫(yī)療糾紛：一名婦科腫瘤患者

4、在接受常規(guī)化療時突然死亡。經(jīng)檢查，證實(shí)死亡是由化療藥物敏感中毒引起的。這種藥敏中毒，文獻(xiàn)中記載的比例約為0.1。如果醫(yī)院能在化療前檢查藥物代謝，這場悲劇可能就不會發(fā)生了。一種藥適合所有人？正確醫(yī)學(xué)的局限性，從疾病導(dǎo)向到以人為本的方向的正確性，以及中醫(yī)個體醫(yī)學(xué)價值的具體組合，藥物反應(yīng)的個體間變異性，年齡，老年兒童，新生兒，體重，性別，身高，基因基因型，環(huán)境因素飲食/吸煙/治療，腦震蕩疾病，疾病過程，與個體化醫(yī)療相關(guān)的因素，藥物質(zhì)量，純度，來源，劑型，制造商性別：男性，女性年齡：成人，兒童其他疾病：相互作用其他藥物：藥物相互作用和基因表達(dá)生理學(xué)飲食狀態(tài)和生活環(huán)境疾病的分類：遺傳基因多態(tài)性/基因轉(zhuǎn)錄

5、/基因突變，以及研究由于不同遺傳背景導(dǎo)致的藥物反應(yīng)差異的主題被稱為藥物遺傳學(xué)。研究群體間遺傳變異引起的藥物反應(yīng)差異，研究遺傳因素對藥物藥代動力學(xué)的影響，重點(diǎn)關(guān)注與藥物副作用相關(guān)的基因及其表達(dá)。藥物遺傳學(xué))，70年前，席德爾苯硫脲是味覺盲；第二次世界大戰(zhàn)期間，一種抗瘧藥喹啉導(dǎo)致溶血和G6PDH基因缺陷。異煙肼治療肺結(jié)核的失敗是由于NAT基因變異。50年前，藥物遺傳學(xué)的概念被提出。個體遺傳差異對藥物安全性和有效性的影響。HGP的發(fā)展延伸到：生藥學(xué)，藥物遺傳學(xué)之父，阿奇博爾德加羅德爵士(1858-1936)，惡性高熱(MH)，這是麻醉期間的并發(fā)癥。當(dāng)患者使用全身吸入麻醉藥(乙醚、甲氯氟烷烴、黃色丙烷

6、等)時。)或肌肉松弛劑(琥珀膽堿等。)，有變化如體溫升高(高達(dá)42)、肌肉僵硬、心動過速、呼吸困難、呼吸和代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂(高鉀血癥、低鈣血癥)、骨骼肌中肌蛋白和磷酸激酶增加。它還包括將人類基因組技術(shù)(如基因序列分析、大規(guī)模基因表達(dá)分析和生物信息學(xué))應(yīng)用于臨床藥物的開發(fā)和測試，目的是檢測、診斷和治療導(dǎo)致疾病的遺傳因素。藥物基因組學(xué)將基因組信息應(yīng)用于藥物設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)，對異煙肼(INH)的抗性反映了細(xì)胞、組織、個體或群體水平上的狀態(tài)或反應(yīng)，藥劑學(xué)與三個基因相關(guān)：(1)過氧化氫酶-過氧化物酶基因(1)katG基因，(2)inhA基因，一種與分枝菌酸生物合成相關(guān)的還原酶基因，(3)烯酰

7、還原酶編碼基因(3)ahpC基因；鏈霉素抗性是由核糖體蛋白S12基因和16S rRNA基因突變引起的。乙胺丁醇耐藥性(emb)與阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶基因(EMB)操縱子突變有關(guān)。吡嗪酰胺抗性(PZA)是由PZA酶編碼基因(pncA)突變引起的。喹諾酮類藥物的耐藥性主要與脫氧核糖核酸回旋酶亞單位A和/或B基因突變有關(guān)。干擾素-a的臨床應(yīng)用及療效為抗腫瘤：毛細(xì)胞白血病90% (PR CR)、慢性髓細(xì)胞白血病71% (PR CR)、淋巴瘤25% (PR CR)、抗病毒3360慢性HBV感染30%慢性丙型肝炎感染50%、干擾素-a治療慢性丙型肝炎療效、慢性丙型肝炎感染療效、利巴韋林干擾素-a療效50%、無效

8、50%、有效率、干擾素-a治療慢性乙型肝炎、慢性HBV感染療效、干擾-a療效25-35%HD 800 STRs、生物信號通路研究、基因表達(dá)研究、STR基因組掃描、從接受干擾素治療的CHC患者中分離DNA/RNA、靶基因選擇、SNP基因分型和分析、模型創(chuàng)建和驗(yàn)證、19個染色體區(qū)域、150個基因、20個基因、候選基因相關(guān)性研究、360個基因、300個基因、神奇聚合酶鏈反應(yīng)：1變成1000萬、擴(kuò)增、基因檢測和分型檢測、基因芯片-生物芯片的先驅(qū)、高通量SNP檢測、未來趨勢之一、個體化醫(yī)療的前景、美國雜志描述只要你把帶有你自己基因文件的軟盤插入電腦，輸入與疾病和治療有關(guān)的信息，電腦就會提示你選擇什么藥物

9、、亞型、最佳劑量和劑型、服用它的效果，并建立和保存你的基因文件！基因分型除去無效和有害的人，安全和有效的藥物治療的人，所有藥物試驗(yàn)的人，基因篩選，生物技術(shù)/基因組學(xué)革命：正確的目標(biāo)正確的藥物劑量正確的病人正確的時間表，個性化藥物的意義，這是中國醫(yī)學(xué)研究的一個新機(jī)會，為病人安全和有效地使用藥物，引導(dǎo)他們降低醫(yī)療費(fèi)用，消除浪費(fèi)，減少耐藥細(xì)菌和病毒的產(chǎn)生， 減少藥物研發(fā)風(fēng)險藥物的個體差異和民族差異，為適合我國患者的藥物研究提供依據(jù)。制藥基因組學(xué)和制藥公司，開發(fā)一種全新的藥物往往需要78億美元和10多年，這不僅成本高，周期長，而且風(fēng)險大。第三階段藥品推廣一旦出現(xiàn)問題，將被終止，初始投資將被浪費(fèi)。藥物基

10、因組學(xué)的另一個受益者是大型制藥公司，它們可以幫助那些可能已經(jīng)起死回生的藥物。盡管這些藥物對50%以上的人群無效，但對其余50%的人群有效，尤其是20%的患者。對這些人來說，其他廣泛使用的藥物可能無效。毒副作用也是如此。藥物生藥學(xué)發(fā)表在PubMed，自然評論|遺傳學(xué)，5:663，2004，有問題，單核苷酸多態(tài)性和基因轉(zhuǎn)錄檢測沒有問題；單個單核苷酸多態(tài)性的貢獻(xiàn)？影響藥物代謝和療效指標(biāo)的因素很多，涉及的基因和單核苷酸多態(tài)性也很多，其中很多還不清楚。藥物對代謝酶的影響，藥物的競爭，藥物治療的復(fù)雜性和治療的全面性，在臨床實(shí)踐中我們能使用的例子太少了！只有大約100箱！機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥遙遙無期。從藥物基因組學(xué)的角度來看，進(jìn)口的外國藥物可能不適應(yīng)中國，可能會有明顯的療效甚至副作用。根據(jù)中國人群的特定遺傳變異，我們可以設(shè)計出適合我們的類似藥物，從而達(dá)到理想的治療效果，至少劑量可能不一致。例如，在干擾素治療上有一定的種族差異。一些外國公司在中國收集基因資源的目的之一是開發(fā)適合治療中國疾病的藥物，并獲得最大的商業(yè)回報。重新定義基因測試，(玫瑰，自然，405:865)，藥物遺傳學(xué)和基因隱私，這是人類固有的最神秘的隱私。從受精卵到出生，從咿咿呀學(xué)語到死亡，每個人的生活中都存在由基因代碼承載的隱私。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，未來將更容易獲得個人基因信息。如何保護(hù)基因隱私