空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)與驗證--錢應璞.ppt

1、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)與驗證,培訓中心兼職教授 藥品認證管理中心專家 制藥工程專委會委員 高級工程師 注冊執(zhí)業(yè)藥師,國家藥品監(jiān)督管理局 中 國 藥 學 會,用戶的特定需要,基礎設計,執(zhí) 行,功能性指標,技術性指標,安裝確認 IQ,運行確認 OQ,性能確認 PQ,DQ,設計確認關系,一、空氣凈化系統(tǒng)與驗證,空調凈化系統(tǒng)的驗證 1.驗證的依據(jù) 不同藥品生產(chǎn)對空氣潔凈度的要求(SDA 98版GMP規(guī)范及其附則); 藥品生產(chǎn)工藝條件對HVAC系統(tǒng)的特殊要求; 無菌制品和接觸藥品的容器與環(huán)境直接接觸的區(qū)域應符合條件: -區(qū)域內(nèi)潔凈度為100級； -區(qū)域內(nèi)空氣流動狀態(tài)為單向流； -相鄰環(huán)境至少為1萬級

2、，鄰室潔凈度也至少為1萬級，并與非潔凈區(qū)空氣保持正壓關系。 藥品的微生物檢查要求; 待驗證潔凈廠房的工程設計參數(shù);（見后頁例）,例：10萬級待驗證潔凈廠房凈化空調流程與參數(shù);,例： 1萬級待驗證潔凈廠房凈化空調流程與參數(shù);,潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級別表,2.空氣的潔凈度 按SDA 98版GMP規(guī)范第十四條規(guī)定,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個級別：,歐共體97版潔凈度等級標準,潔凈區(qū)動態(tài)條件下微生物參考限度標準,微,生,物,污,染,限,度,參,考,標,準,( a ),級,別,空,氣,樣,CFU / m,3,沉降碟,(,F,90mm ),CFU / 4,小時,( b ),接觸碟,(,

3、F,55mm ),CFU /,碟,5,指,手,套,CFU /,手,套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,小結: 國際上GMP規(guī)范對潔凈級別的特點 a)強調動態(tài)監(jiān)控，標準與產(chǎn)品質量直接相關 b)關鍵區(qū)(高風險區(qū))有風速及氣流組織要求 c)對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級 d)美國的標準最嚴關鍵區(qū)不超1CFU/m3 我國GMP規(guī)范只有局部層流，沒有B級標準，級別標準在概念上是清楚的。,室內(nèi)空調負荷來源,roof,屋面,燈,隔熱層,外墻,ceiling,天花板,送風,顯熱,潛熱,return,回風,送風,回風,傳統(tǒng)集中空調系統(tǒng)簡圖,片劑生

4、產(chǎn)的空氣凈化系統(tǒng),低濕度房間的空氣凈化系統(tǒng),單獨房間控制濕度的空氣凈化系統(tǒng),帶消毒排風的無菌室空氣凈化系統(tǒng),空氣處理單元結構示意圖,風門,混和段,回風,初/中效 過濾,預熱段,去濕 冷卻,風機,消聲,中/亞高效,緩沖空段 或回風管 圖中沒標,表冷器,新風,立式空調箱,H.C,C.c,回風機,回風,粗效,新風,送風,中效,加濕,加熱,送風機,表冷器,按口服固體工藝劃分空調系統(tǒng)（主要目的：節(jié)約能源靈活生產(chǎn)安排）,更衣,AHU-2 制?；旌蠀^(qū),AHU-3 成型區(qū),倉儲區(qū),AHU-4 內(nèi)包裝生產(chǎn)區(qū),AHU-1 正壓 公共 區(qū)域,AHU-5 外包裝生產(chǎn)區(qū),配電,空壓機房,純化水站,脫外包,粉碎過篩,10

5、01,1002,除塵機房,稱量,1003,配漿,中間站,備料,濕法制粒,1004,1005,沸騰干燥,機房,1006,1007,1008,整粒,總混,安全門,外包間,緩沖,塑料瓶自動包裝線,1015,包衣輔料,配漿,緩沖,包衣,1014,機房,待洗容器存放,安全門,潔具 洗滌,潔具,洗滌中心,潔凈容器存放,整衣,洗衣,不合格存放,脫外衣,更鞋,門廳,脫外衣,穿潔衣鞋,手消毒,穿潔衣鞋,車間管理,不合格品 處 理,檢查,維修,模具,素片處理,前室,壓片,1013-2,1011,膠囊打光,1010-2,膠囊充填,前室,壓片,1013-1,膠囊充填,1010-1,鋁塑包裝,1012-2,1012-1

6、,1009-1,1009-2,鋁塑包裝,顆粒分裝,顆粒分裝,暫存間,外包裝材料,標簽,更衣,更鞋,潔具洗滌,原輔料,膠囊殼,內(nèi)包裝材料,緩沖,緩沖,空調機房,凈化系統(tǒng)分區(qū)實例(中藥固體口服制劑),空調系統(tǒng)驗證參數(shù)圖例,凈化裝置配件介紹,;,傳遞窗,機械余壓閥,微壓計,微壓計,機房管道,DOP試驗儀器,風管漏風檢查 1.漏光試驗： 對一定長度的風管，在漆黑的周圍環(huán)境下，用一個電壓不高于36V、功率100W以上、帶保護罩的燈泡，在風管內(nèi)從風管的一端緩緩移向另一端，若在風管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴重的漏風，應對風管進行修補后再查。 合格標準：低壓系統(tǒng)風管每10m接縫，漏光點不應超過2處，且1

7、00m接縫平均不應大于16處。中壓系統(tǒng)風管每10m接縫，漏光點不應超過1，且100m接縫平均不應大于8處為合格。,漏光試驗中發(fā)現(xiàn)的條形漏光，應進行密封處理。 2.漏風聲音試驗： 本試驗在漏風量測量之前進行。 將支管取下，用盲板和膠帶密封開口處，將試驗裝置的軟管連接到被試風管上。 關閉進風擋板，啟動風機。 逐步打開進風擋板，直到風管內(nèi)靜壓值上升并保持在700Pa為止。 注意傾聽風管所有接縫和孔洞處的漏風聲音，將每個漏風點作出記號并進行修補。,空調系統(tǒng)過濾器的驗證 HVAC系統(tǒng)空氣過濾器的類型及性能,初效過濾器20%(0.3m),中效過濾器(=2090%)及安裝方式 高效過濾器（HEPA）99.9

8、1% 過濾效率=(N1-N2)/N1100%; 穿透率K=1-=N2/N1100%,過濾原理,* 穩(wěn)定階段 * 不穩(wěn)定階段 * 空氣過濾器的五種效應 （拉截效應，慣性效應，擴散效 應，重力郊應，靜電效應）,高效空氣過濾器(HEAP)性能試驗 檢漏試驗方法 DOP和大氣塵法(d=0.3m,3500個/升) 掃描方法 探頭移動速度v5cm/s 判斷標準 99.97% 總檢漏評價 過濾器下游側大氣塵或氣溶膠對上游側0.3m和0.5m粒徑應分別達到310-4與110-4以下。累計修理面積大于總面積的5%時，過濾器應報廢。,高效過濾器掃描方法示意圖1,高效過濾器實驗掃描方法示意圖2,測試范圍:大輸液生產(chǎn)

9、線洗瓶機 出口處 - 灌封機層流臺 測試儀器：懸浮粒子計數(shù)器， TDA-2G, 97-11 校 驗， 煙霧發(fā)生器TDA-4B lite 壓差計/風速儀， TSI8388-M-S,98-02校驗 房間號： T15-201 測試日期：1998-06-09 測試人：,過濾器尺寸 第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm 第2號 610 x915x152 mm 第8號 610 x610 x152 mm,泄漏率 合格標準： 泄漏率0.03%， 結果：0.000% 結論：合格 風速 標準：0.350.10m/s 結果：最?。?.28m/s 最大：0.45m/s 平均：0.37m/s

10、 結論：合格 在第9、12號過濾器邊 緣泄漏率分別為0.002% 和0.004%，均在合格范 圍。,1 0.000% 0.40 0.41 0.39,3 0.000% 0.36, 0.35, 0.36,4 0.000% 0.35 0.33 0.38,5 0.000% 0.35 0.39 0.39,6 0.000% 0.35 0.30 0.38,7 0.000% 0.36 0.31 0.31,11 0.000% 0.28 0.29 0.30,2 0.000% 0.38, 0.37, 0.35,9 0.000% 0.38, 0.43, 0.39,12 0.000% 0.35 0.44 0.44,13

11、 0.000% 0.41 0.41 0.40,12 0.000% 0.35 0.32 0.35,14 0.000% 0.40 0.42 0.40,15 0.000% 0.44 0.45 0.43,8 0.000% 0.38, 0.35,萬 級 灌 裝 室,5.空氣差壓 特別注意檢查日常生產(chǎn)中空氣差壓管理,注：P為房間之間的空氣差壓，注意室內(nèi)回風口清洗對差壓的影響。,本圖為某固體制劑生產(chǎn) 工房室內(nèi)空氣差壓關系,人、物流緩沖間,潔凈區(qū),室外,產(chǎn)塵間,主要操作間,相鄰房間,溫、濕度,壓 差,Air lock,人員須經(jīng)緩沖間方可進入工藝走廊，此處 設有壓差表。 設報警裝置，氣閘室雙門不能同時打開。,壓

12、差表,微差壓表的設置,平面圖中的空氣差壓關系(條件圖) 相鄰室間的空氣差壓 測定時間 空調系統(tǒng)送、排風機運轉正常，室內(nèi)氣壓穩(wěn)定； 測量儀器 精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計； 過濾器差壓測定 儀器 傾斜式微壓計、皮托管、直讀式電子微壓計等，量程01000Pa;,方法 A.用微壓計測出空氣過濾器的上氣流側空氣靜壓值與下氣流側的空氣靜壓值之差壓，靜壓測口的位置在上氣流側和下氣流側，距離試驗過濾器固定部分的距離應是管道直徑的二分之一。 B.選擇空調系統(tǒng)的新風、送風各段空氣過濾器，安裝直接顯示式空氣微差壓計，其測量范圍為01000Pa，分別測量運行中過濾器的上氣流側,和下氣流側及與室內(nèi)的空氣差壓，

13、定期觀察其差壓的變化。 判斷 高效過濾器（HEPA）上氣流側與下氣流側之差壓大于或等于500Pa時，應考慮換高效過濾器。 初效過濾器、中效過濾器、或其它空氣過濾器上氣流側與下氣流側之差壓，空氣過濾終,阻力取值參照過濾器生產(chǎn)廠家出廠資料，無論測量的數(shù)值如何，但當送風量下降至設計風量的下限時過濾器應清洗或更換。 6.空氣中懸浮粒子(潔凈度) 測定狀態(tài) 空態(tài),室內(nèi)無人員、設備(作為施工完成預確認) 靜態(tài),具備生產(chǎn)條件但無人員(固體、原料精烘包) 動態(tài)，實際生產(chǎn)狀態(tài)(輸液、凍干粉針等液體),儀器 凡符合國家計量檢定規(guī)程(JJG547-88)的光散射式塵埃粒子計數(shù)器均可，要求有檢定報告書。 采樣位置與采

14、樣點數(shù) 距地0.8m 采樣漏斗、采樣管與采樣方向： 漏斗用不銹鋼或塑料，采樣管為不掉塵軟管，長度為1.52m,采樣方向正對氣流方向。,數(shù)據(jù)處理 C1+C2+.+Cn 采樣點平均含塵濃度A= N (粒/m3) A1+A2+.+An 室內(nèi)平均含塵濃度 M= L (粒/m3) 平均值均值為95%的置信度上限: UCL=M+t+SE(粒/m ) 判斷原則 對100級僅當室內(nèi)平均含塵濃度M和置信度UCL 均在標準內(nèi)為合格。對低于100級，只需與UCL,任一合格就行。 7.風速： 儀器： 熱球風速儀,精 度0.01m/s3%,量 程030m/s，集風筒。 方法 用集風筒罩住送風 口，測出風口平均風速； 數(shù)

15、據(jù)處理 取15分鐘內(nèi)測量的風速平均值，,集風筒,天棚,測口,按不同位置記錄測定值，計算平均風速。 標準 垂直單向流面風速v0.35m/s， 水平單向流面風速v0.45m/s， 標準:僅當單向空氣流微粒數(shù)目符合100級的潔凈度要求，同時風速達到上述數(shù)值，才可判斷該裝置達到100級。,8.室內(nèi)換氣 儀器 同風速 方法 風口法(現(xiàn)場測定，不在風管上打孔，不進技術夾層) 風管法(風管上打孔測定，適合總風量測定) 具體操作同風速,計算 室內(nèi)總風量： L=該室各風口平均風速(m/s) 室內(nèi)風口截面積F(m2)3600(m3/h); 換氣次數(shù)： N=L/房間體積V(m3) (次/時)； 判斷與調整 換氣次數(shù)

16、應符合設計要求(98版GMP規(guī)范無換氣次數(shù)要求)，否則結合差壓調整。,空調送回風方式簡介:,1、垂直單向流（層流）,2、上送側回（層流）,9.潔凈室空氣流動狀態(tài)介紹,單向流潔凈室,回風,高效空氣過濾器,送風,亂流潔凈室,回風,送風,高效空氣過濾器,空氣分配裝置,輔助夾層,帶有前室的壓片和膠囊充填間的氣流流向,10.氣流流型測試 進行氣流流型測試的目的是確定在控制區(qū)層流潔凈空氣系統(tǒng)保護下，氣流與機械設備的相互作用，選擇和改善氣流流型，使之產(chǎn)生最小的湍流和最大的清除能力。 測試儀器：發(fā)煙器，風速儀，35mm照相機或攝像機 檢測方法： 用發(fā)煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄（有條件的話可以拍攝）氣

17、流流型，并在測點布置的剖面圖上標出流向。,11.自凈時間測試 進行自凈時間測試的目的是證明系統(tǒng)在受到來自內(nèi)部的污染后恢復標準要求的潔凈度的能力。 測試儀器：發(fā)煙器，懸浮粒子計數(shù)器 測試方法：按潔凈室自凈時間測試程序進行測試。 潔凈室自凈時間的測定應在潔凈室停止運行相當時間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時進行。如果要求很快測定，可用發(fā)煙器人工發(fā)煙。 以大氣塵濃度為基準時： 先測出潔凈室內(nèi)濃度（N0）。,立即開機運行，將懸浮粒子計數(shù)器的采樣管放在工作區(qū)高度上，定時（如每0.5分鐘）讀數(shù)，直至濃度達最低限度（N）或符合相應潔凈度級別的要求為止，這一段時間即為實測自凈時間。 以人工發(fā)煙（如發(fā)巴蘭香煙）

18、為基準時： 應將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點，發(fā)煙12分鐘即停止。 1分鐘后，在工作區(qū)平面的中心點測定含塵濃度（N0），作為基準。立即開機運行并計時，定時（如每0.5分鐘）讀數(shù)，直至濃度達到最低限度（N）或符合相應潔凈度級別的要求為止，以這一段時間為實測自凈時間。,由測得的開機前的原始濃度或發(fā)煙停止后1分鐘的污染濃度(N0)、室內(nèi)達到穩(wěn)定時的濃度(N) 和實際換氣次數(shù)(n)，查附圖1得出計算自凈時間。 實測自凈時間應不大于計算自凈時間得1.2倍。 可接受標準： 自凈時間應不超過2分鐘，或符合相應標準規(guī)定的要求。將測試及評價結果記錄于附件。,12.溫濕度 測量位置 空調機送回風溫度 室

19、內(nèi)代表性點 室中心， 室內(nèi)傳感器處(與顯示儀表比較)， 室內(nèi)回風口處。 儀器 通風干濕球溫度計，自記式溫濕度計。 標準 符合GMP規(guī)范對具體工藝提出的溫濕度要求。,異常情況處理程序 HVAC系統(tǒng)性能確認過程中，應嚴格按照系統(tǒng)標準操作程序、維護保養(yǎng)程序、檢測程序和質量標準進行操作和判定。出現(xiàn)個別項目不符合標準的結果時，應按下列程序進行處理： 待系統(tǒng)穩(wěn)定后，重新檢測。 必要時，分區(qū)分段進行對照檢測，分析檢測結果以確定不合格原因。 若屬系統(tǒng)運行方面的原因，必要時報驗證委員會，調整系統(tǒng)運行參數(shù)或對系統(tǒng)進行處理。,13.空調凈化(HVAC)系統(tǒng)的驗證順序,安裝確認(IQ) .檢查風量的偏風量 .風機空吹

20、 .室內(nèi)清掃 .初步調整系統(tǒng)風量 .安裝中效過濾器 .安裝高效過濾器 .高效過濾器泄漏檢查 .DOP或POA試驗 運行確認(OQ) .系統(tǒng)試驗,.調整送回風量 .調整室間差壓 .調整溫濕度 .測定室內(nèi)潔凈度 數(shù)據(jù)測試 .測定室內(nèi)空氣流動狀態(tài) .測定室內(nèi)差壓 .測定室內(nèi)換氣流數(shù) . 測定室內(nèi)溫濕度 .測定室內(nèi)微生物 .測定室內(nèi)空氣與熱量的平衡,(2)空氣懸浮菌 專門的浮游采樣器,方法見醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)浮游菌的測定方法 (3)擦拭試驗 無菌室內(nèi)建筑構造表面、設備、器具、人皮膚表面。 擦拭面積： 100100mm/每個點 參考標準： 95%以上點為陰性,空氣凈化若干問題的討論,某些特殊藥物的空

21、氣凈化要求 98修訂版GMP對某些特殊藥物的環(huán)境控制提出了專門要求。 某些特殊藥品對空氣凈化的要求,* 危險度二類以上。,GMP規(guī)范要求激素、抗癌藥品應避免與其它藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應采取有效的防護措施和驗證。上述“有效防護措施”應理解為廠房送風與回風均應經(jīng)過嚴格過濾，高效過濾應設在送風口末端處，回風口上應設中效以上的過濾器，排風應凈化，以防止不同產(chǎn)品粉塵的交叉污染。 設置專用空調的目的是防止不同藥品粉塵經(jīng)風道擴散至其它生產(chǎn)車間，設有專用空調系統(tǒng)的空調機房也宜獨立設置。 特殊藥品的排風應經(jīng)凈化，但用何種等級的過濾器，GMP規(guī)范未作規(guī)定，在92版的GMP中，,要求青霉素類

22、排放的空氣“不得含有該類藥品的塵?！薄Ｔ趪?，一般均用高效過濾器處理排風，這一做法可參照。 青霉素類分裝室既有高凈化級別的要求又有保持相對負壓的要求，工程上可采取在人或物出入口處設正壓氣閘室，在分裝間輸送帶孔口處設層流罩等保護措施。 “按潔凈室管理”生產(chǎn)廠房的通風與空調措施 這類廠房如非創(chuàng)面外用藥、凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等中藥的前處理工序。規(guī)范對于參照潔凈室管理的廠房的要求是“生產(chǎn)廠房門窗應能密閉、有良好的除濕、通風、除塵、降溫等設施”。根據(jù)這些要求，相應的措施有：,設置通風或空調系統(tǒng) 送風需經(jīng)過濾（送風量根據(jù)熱量或風量平衡計算） 廠房內(nèi)微正壓 設排風或排塵處理 對于中藥提取、濃

23、縮等廠房，GMP規(guī)定要有“良好的排風及防止污染和交叉污染等設施”，這些廠房在生產(chǎn)中常有大量熱、濕產(chǎn)生，有的如醇提等還需防爆排風，相應的防污染和交叉污染的措施有： 廠房密閉、有防蟲、灰塵設施 廠房內(nèi)排風及有組織補風 補風的空氣處理,關于人員凈化室空氣凈化設計 GMP規(guī)范規(guī)定不同等級潔凈室之間人員及物料出入，應有防交叉污染的措施，但未提到人員凈化室的潔凈等級。更衣區(qū)內(nèi)空氣應凈化，凈化要求可按更衣程序由低到高過渡，最后經(jīng)氣閘進入潔凈室。更衣程序見后圖： A30萬、10萬級生產(chǎn)人員凈化程序及用室氣流流向； B一萬級生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序及用室氣流流向。,3010萬級潔凈區(qū)域人凈程序及空氣流向,更,鞋,脫,

24、衣,外,洗 手,手消毒,氣閘,穿潔凈工作衣,非無菌生產(chǎn)區(qū),進,出,潔凈空氣流動方向,1萬級無菌區(qū)域人凈程序及空氣流向,更,鞋,脫,衣,洗手腳,穿無菌內(nèi)衣,穿無菌外衣,穿無菌鞋,手消毒,氣閘,無 菌 生 產(chǎn) 區(qū),進,出,潔凈空氣流動方向,由圖可見對非無菌產(chǎn)品（30萬、10萬級）的人員凈化室至少需要一個更衣室，對不可無菌產(chǎn)品（1萬級）的人員凈化室至少需要二個更衣室。 與潔凈區(qū)相鄰的氣閘室級別同潔凈室，各更衣區(qū)不規(guī)定級別，其凈化要求可用送風換氣次數(shù)來控制，常用的做法是：30萬級更衣室12次/時，10萬級更衣室15次/時，一萬級一更15次/時，一萬級二更25次/時。更衣區(qū)的送回風應連接至該潔凈區(qū)的凈化

25、空調系統(tǒng)。,凈化空調系統(tǒng)的壓力控制裝置 為保持各潔凈室內(nèi)穩(wěn)定的壓力，空調系統(tǒng)和送至個房間的風量均應保持恒定，常用的方法： 采用風機調頻控制 風機調頻裝置實際上是一套風機變轉速調速裝置，它可以根據(jù)空調系統(tǒng)阻力變化情況，通過調節(jié)電機電流頻率的方法，改變風機轉速，提供系統(tǒng)所需風壓，使系統(tǒng)風量保持恒定。 設風機調頻控制的優(yōu)點比較明顯：可使系統(tǒng)風量恒定、房間壓力穩(wěn)定、節(jié)能、可滿足值班送風要求、風機啟動平穩(wěn)。,設變頻控制空調系統(tǒng)示意圖,VFD,PE,高效,粗效,中效,潔凈室,排風,80Pa,200Pa,50Pa,100Pa,250Pa,500Pa,新風,在送風和回風（排風）支管上設CAV定風量 閥，用以控

26、制一個房間或一個區(qū)域內(nèi)的壓力。CAV閥采用機械的原理，在設定好風量后，風量過大時閥片自動關小、風量過小時閥片開大，使通過風量保持恒定，調節(jié)精度可達5-10%。 在回風（排風）支管上設VAV變風量閥，當室內(nèi)壓力與設定值出現(xiàn)偏差時，即通過設在室內(nèi)的差壓傳感器向VAV閥發(fā)出信號，改變排風量，直到室內(nèi)壓力恢復正常。,潔凈廠房的防空氣倒灌措施 防倒灌是指潔凈廠房在非生產(chǎn)時間，凈化系統(tǒng)停止運行時，潔凈室失去正壓，周圍環(huán)境的臟空氣會通過風道或其它建筑孔洞倒灌入室內(nèi)。在審查廠房設計中，常會發(fā)現(xiàn)以下幾種情況： 潔凈室空氣經(jīng)風道、風機直接排至室外 新、回風在AHU的初效段前混合 潔凈室有百葉窗與一般區(qū)相通 萬級潔

27、凈室傳送帶墻孔與一般區(qū)相通,正確的氣流方向和有效的壓力監(jiān)測手段 回風應經(jīng)過過濾，在回風總管上設回風過濾機組或在空調箱表冷段前加設中效過濾段。 對產(chǎn)濕氣、異味或有防爆要求房間應排風（如清洗，配料，鋁塑包裝、使用溶劑包衣等）。 對特殊藥品（頭孢、避孕藥、激素、抗腫瘤等藥品）要有專用、獨立的空調和通風除塵系統(tǒng)。,防止室外空氣倒灌的措施,1. 排風加過濾器,送風,潔凈室,排風過濾機組,排風,高效空氣過濾器,回風口,2. 排風加止回閥,送風,潔凈室,排風,止回閥,高效空氣過濾器,回風口,進風,3. 排風電動閥與止回閥聯(lián)鎖,排風,M,送風,潔凈室,高效空氣過濾器,回風口,口服固體制劑廠房防空氣交叉污染措施

28、 口服固體制劑雖然潔凈等級較低，但由于其生產(chǎn)中有粉塵產(chǎn)生，因此要從二方面進行空氣污染控制。 -外界空氣的污染 -廠房內(nèi)部不同產(chǎn)品粉塵通過空氣的污染。 除了對潔凈級別的要求外，防交叉污染是執(zhí)行GMP的重要方面。 針對上述要求，固體制劑生產(chǎn)廠房應采取的措施如下： 1.多品種生產(chǎn)的產(chǎn)塵工序應不利用回風，如利用回風應有防空氣交叉污染的措施。,2.產(chǎn)生粉塵房間或產(chǎn)塵點應設有除塵設施，如稱量、粉碎、過篩、壓片、膠囊充填、干燥制粒、混和等工序。 3.除塵器宜設在小機房內(nèi)，機房緊靠要除塵房間，機房門開向潔凈區(qū)時，機房按潔凈室要求。 房間送回風方式應采用頂送下側回，對于部分不產(chǎn)塵房間（如走道、中貯等）允許采用頂

29、送頂回。 正確的氣流方向和有效的壓力監(jiān)測手段 回風應經(jīng)過過濾，在回風總管上設回風過濾機組或在空調箱表冷段前加設中效過濾段。,三、制藥用水系統(tǒng)與驗證,Water,水中需除去的物質,電解質,顆粒,有機物,微生物,水中的雜質包括： 1.電解質 各類可溶性無機物、有機物，離子狀態(tài)在水中； 因具有導電性，可通過測量水的電導率反映這類電解質在水中的含量； 理想的純化水（不含雜質）在25下的電導率為18.2兆歐.厘米（0.055 S/cm )； 水的電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越小。,2.溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量；

30、3.有機物 有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機炭（TOC)和化學耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量； 4.懸浮顆粒 泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質在水中的含量； 5.微生物 包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。,制藥用水的種類 飲用水（符合環(huán)境衛(wèi)生要求，無大腸 桿菌，菌落數(shù)500CFU/ml； 純化水（既符合飲用水的要求，又符 合藥 典指標要求;菌落數(shù) 100CFU/ml） 注射用水（符合藥典的要求，菌落數(shù) 10CFU/100ml）,飲用水（符合國家標準）,典型的水處理程序,.軟化 .反滲透 .脫氧,.超濾

31、 .去離子 .蒸餾,制藥工藝用水,（如化學原料藥工藝用水）,純化水,蒸餾或,反滲透,注射用水（WFI）,包裝和滅菌,包裝和滅菌,無菌純化水,非注射用制劑,各種形式的分裝水,滅菌注射用水,滅菌灌洗用水,滅菌抑菌注射用水,滅菌吸入劑用水,制藥工藝過程用水,配料水,制藥用水的選擇原則,化學原料藥,制 劑,水的用途,原料藥為注射級?,在次后處理步驟,去除細菌內(nèi)毒素?,國標飲用水,適用于工藝?,用國標飲用水,水應控制內(nèi)毒,素和微生物,國標飲用水需,要控制微生物？,用達到原,料藥要求,的飲用水,用微生物指標達到原,料藥要求的國標飲用水,是注射劑嗎?,注射用水,純化水,否,是,否,否,否,否,是,是,是,是

32、,美國藥典對純化水(PW)和注射用水(WFI)的要求,USP XXII USP XXIII pH 5 to 7 5 to 7 氯化物 測試合格 不再必需 硫酸鹽 測試合格 不再必需 氨水 測試合格 不再必需 鈣 測試合格 不再必需 二氧化碳 測試合格 不再必需 重金屬 測試合格 不再必需 總固體 10mg/L 不再必需 氧化物 測試合格 不再必需 TOC (PW & WFI) 不是必需 25 原水 EPA 飲用水 EPA 飲用水,美國藥典對PW 和 WFI的區(qū)別,PW,WFI,微生物, 100 CFU/mL,不指定,熱原,不指定, 0.25 EU/mL,生產(chǎn)方法,蒸餾 離子交換 反滲透 其他適

33、當?shù)姆椒?蒸餾,反滲透,2.制藥用水的主要制備方法,制藥用水的制備,原水必須符合國家的飲用水標準。,原水(飲用水),物理方法： 澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子) 化學方法： 加藥殺菌、混凝、絡合、離子交換等 電化學方法： 電凝聚,原水(飲用水),制藥用水的制備（預處理）,預處理,目的： 1.去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 2.去除原水中過高的濁度和硬度,預處理設備的配備： 原水中懸浮物含量膠高的需設砂濾（多介質）； 原水中硬度較高時，需增加軟化工序； 原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭， 若選用活性炭過濾器，要求設對有機物反沖、 消毒裝置； 原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交 換

34、、反滲透的影響，需加氧化還原（NaHSO3) 原水中CO2含量高時，需采用加氯或臭氧，或 紫外線滅菌。,原水(飲用水),純凈化 (脫鹽),制藥用水的制備（純凈化）,典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等； PW的制備可在這一步結束；,預處理,脫鹽設備的配備： 去離子裝置應在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、 輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐； 若采用反滲透裝置，其進口處需安裝35m過 濾器； 通過混床的水直接進入純化水罐前，應設35 m濾器，以防止細小樹脂殘片進入，過濾器 應設置壓差表； 通過混床的純化水可保持循環(huán)流動，使水質穩(wěn) 定，循環(huán)管線上應設電導儀。,脫鹽設備,原水(飲

35、用水),純凈化,后處理,制藥用水的制備（后處理）,典型的后處理方法包括： -反滲透 (PW) -蒸餾 (WFI) -反滲透一般認為可作為注射用水(WFI), 但未使用。,預處理,后處理設備的配備： 紫外線滅菌的光的強度隨時間衰減，應有光強 度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫 外線燈管； 陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應 設置定期的反洗裝置； 前處理的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、 耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵等精處理設施后， 管道通常選用不銹鋼材料；,后處理設備,貯罐,原水(飲用水),制藥用水的制備（貯存）,按最大使用 量設計 按平均使用 量設計,預處理,純凈化,后處理,水

36、輸配系統(tǒng) (環(huán)形),貯罐,原水(飲用水),預處理,純凈化,后處理,制藥用水的制備（輸配）,貯罐與配管系統(tǒng),產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇 源水水質 水處理系統(tǒng)的各項技術選擇,預處理要求 終處理要求 貯存與分配要求 清潔/滅菌要求,設計參數(shù)/設備 技術規(guī)格要求和設計,建造,驗收/試車/驗證,運行和維護,設計,驗證,操作管理,制藥工藝用水系統(tǒng)的設計、驗證和運行管理流程,GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染； 儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕； 管道的設計和安裝應避免死角、盲管； 儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期； 注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落

37、纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 GMP 第三十四條,技術管理參數(shù)Parameter Range,設計參數(shù)：設計者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導0.5s/cm，以水源水質特性及用水要求為依據(jù) ，應考慮源水一年甚至數(shù)年的水質數(shù)據(jù) 。 正常操作參數(shù)：選用適當?shù)?，?jīng)濟的技術手段，選擇生產(chǎn)者/操作者的實際正常運行參數(shù)。如電導1.0s/cm。 最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導1.3s/cm。,設計參數(shù),正常操作參數(shù),最大可允許參數(shù),行為限度(Action Limit),報警條件(Alert Limit),典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖

38、,系統(tǒng)中不使用除菌級過濾器，使用在工藝用水點。,呼 吸 過濾器,呼 吸 過濾器,呼 吸 過濾器,總有機碳,原 水,反 滲 透 水,去 離 子,UV,PW 儲罐,UV,往使用點方向,回 水,TOC,2m,氯化 罐,砂 濾,中間 儲罐,中間 儲罐,反滲透,絮凝劑,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,活性炭,巴氏消毒器,多效蒸餾水機,純蒸汽發(fā)生器,工業(yè)蒸汽,冷凝水,純化 水,冷 凝器,冷卻水 進口,冷卻水 出口,廢氣排放,WFI 儲罐,廢水排放,純蒸汽蒸餾水,去離子水,工業(yè)蒸汽,熱交換器 1,熱交換器 2,熱交換器 3,熱交換器 4,熱交換器 5,純蒸汽,1 號 柱,2 號 柱,3 號 柱,

39、4 號 柱,5 號 柱,流量控制孔,多效蒸餾水機工藝流程圖,多效蒸餾水機蒸發(fā)器示意圖,多效蒸餾水機熱原去除原理,雙端板蒸餾水冷凝器(有效避免交叉污染),泄漏液,注射用水配水系統(tǒng)的設計,影響配水系統(tǒng)設計的因素： 1. 與用水的連續(xù)性有關； 2.與系統(tǒng)壓力有關； 3.與用水點的溫度有關（高溫、低溫）； 4.與用水點的多少有關； 5.與不同溫度用水點的分布有關。,典型的注射用水系統(tǒng)圖實例,4.制藥用水系統(tǒng)微生物的控制,水系統(tǒng)微生物污染主要原因： 進料水（革蘭氏陽性菌） 使用了沒有過濾器保護的排氣口 使用了質量不完善的空氣過濾器 被污染的出口處發(fā)生水的倒流 排氣口阻塞等 配水系統(tǒng)內(nèi)源性污染 革蘭氏陽性

40、菌細胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地。主要采用阻止微生物進入和繁殖的方法和對系統(tǒng)進行清洗消毒，降低系統(tǒng)內(nèi)毒素。,貯罐及系統(tǒng)的在線清洗,立式貯罐（壓力或非壓力）,臥式貯罐（層高矮容量大）,貯罐頂,貯罐底,貯罐呼吸過濾器的使用注意,呼 吸 過濾器,循環(huán)泵,除菌呼吸過濾器 （過濾效率：99.95%） 根據(jù)需要設置無循環(huán) 及滅菌系統(tǒng)時無作用形式 如左圖，十分簡單增設時， 防止過濾器上部積冷凝水， 導致吸癟?？刹捎帽胤绞郊幢睾粑^濾器,貯 罐,熱力消毒 純蒸汽滅菌； 巴斯德消毒； 化學消毒 臭氧消毒； 雙氧水消毒； 其他消毒劑； 紫外線殺菌,巴斯德消毒系統(tǒng),紫外線殺菌器的結構,驗證的取樣點應

41、具有代表性。取樣頻率應能足夠保證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質量的水，取樣頻率是在系統(tǒng)驗證試驗數(shù)據(jù)的基礎上確定的。流動水的樣品只能說明系統(tǒng)中懸浮微生物的濃度，實際上水中的微生物大都來自水底的微生物膜，微生物膜中的微生物可能持續(xù)地對系統(tǒng)造成污染，因此，浮游微生物數(shù)量能夠指示系統(tǒng)污染水平，是水系統(tǒng)警戒水平的基礎,水系統(tǒng)取樣要求,（浮游微生物數(shù)量較多時說明系統(tǒng)已形成有微生物膜）。 微生物檢測方法 飲用水： 注皿培養(yǎng)法 最小樣分量1.0ml 瓊脂平面培養(yǎng)基 時間4272小時，溫度 3035。 純化水： 注皿培養(yǎng)法 最小樣分量1.0ml 瓊脂平面培養(yǎng)基時間48 72小時，溫度3035。,注射用水： 膜過濾法 最小樣分量100ml 瓊脂平面培養(yǎng)基 時間4872小時，溫度3035。 微生物控制對配水系統(tǒng)的要求 用連續(xù)循環(huán)流動的方式，使細菌和熱原無法在系統(tǒng)中嵌入和滯留。配管無系統(tǒng)死角，不存留純化水和注射用水，穩(wěn)定水質。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽滅菌。,水在配水系統(tǒng)管道中連續(xù)不斷地循環(huán)流動，要求選用的水泵能在湍流（紊流,流速2m/s）狀態(tài)下工作，湍流能夠阻