層析工藝驗證PPT.ppt

1、色譜工藝驗證、介紹色譜驗證的前提工藝風(fēng)險評估原料工藝特性研究分析方法微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制研究開發(fā)和特性研究檔案色譜柱工藝驗證一致性部署：生產(chǎn)規(guī)模驗證小規(guī)模驗證研究驗證檔案驗證后驗證活動持續(xù)監(jiān)測和維護(hù)更改控制，目錄，定義：色譜工藝驗證是色譜柱分離工藝一致性審批方案，證明已建立的操作參數(shù)執(zhí)行。介紹、介紹、理想是理想狀態(tài)，項目活動和順序各不相同。簡介、工藝風(fēng)險評估工藝開發(fā)和特性研究的初始階段：風(fēng)險評估將資源集中在最有可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險的工作參數(shù)或雜質(zhì)上。工藝開發(fā)及特性研究的后期階段：推進(jìn)風(fēng)險評估使工作有序。擴(kuò)大規(guī)模：審查所有生產(chǎn)參數(shù)和范圍，評估和確認(rèn)潛在風(fēng)險，確定缺失的數(shù)據(jù)。風(fēng)險評估結(jié)果可能表

2、明需要進(jìn)一步的特性研究。完成工藝開發(fā)和特性研究后，構(gòu)建主要階段流程控制知識后：識別和分級潛在工藝風(fēng)險，必要時制定降低風(fēng)險的措施。單層驗證前提，原材料建立原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商變更管理程序。在正式工藝驗證之前，要確認(rèn)原材料。色譜填料有幾個茄子特有的元素。一般來說，它是單一的來源，幾乎沒有可以執(zhí)行相同功能的預(yù)備填料，沒有法定標(biāo)準(zhǔn)對工藝結(jié)果有很大的影響。色譜不應(yīng)該使用動物衍生的原料。單層驗證前提，工藝特性研究目的：建立工藝知識，包括允許范圍、設(shè)計空間、故障邊緣。工藝特性研究通過研究設(shè)置范圍內(nèi)的工藝操作參數(shù)(輸入)對工藝性能(輸出)的影響，驗證主要操作參數(shù)、目標(biāo)設(shè)置點定義和允許范圍。工藝特性研究主要采

3、用小規(guī)模研究。通過多種統(tǒng)計學(xué)方法設(shè)計實驗，可以用較少的實驗獲得更多的數(shù)據(jù)。斷層驗證前提，工藝特性研究只能在項目開發(fā)的早期階段(如林爽I期前)開發(fā)色譜階段，而不能定義最佳運行范圍。產(chǎn)品即將獲得許可時，重新生產(chǎn)的運營參數(shù)最優(yōu)化。特性研究的基礎(chǔ)：設(shè)備和設(shè)施的能力、開發(fā)的工藝、理論知識、科舉經(jīng)驗、供應(yīng)商建議、文獻(xiàn)、生產(chǎn)歷史。斷層驗證前提、工藝特性研究特性研究必須集中在影響斷層分析性能的參數(shù)研究上。例如，在離子交換工作中，必須評估象形蛋白的pH值和離子強(qiáng)度、清洗和洗脫條件以及象形量的影響。參數(shù)運行范圍(例如溫度、柱狀態(tài)或清理條件)對工藝性能的影響可能很小。此外，為了建立穩(wěn)定的工藝，必須對其進(jìn)行測試。色譜

4、驗證前提，工藝特性研究的最終選擇范圍必須跨越設(shè)備的已知變化和偏差。參數(shù)交互可能會對性能產(chǎn)生多種茄子影響，可以使用實驗設(shè)計(DOE)方法有效地進(jìn)行測試。斷層驗證前提，小模型如何證明小規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模的等價性？通常通過在規(guī)定的參數(shù)下多次運行并比較結(jié)果來實現(xiàn)。影響工藝一致性的參數(shù)評估樣品純度、工藝相關(guān)和宿主細(xì)胞相關(guān)雜質(zhì)水平等產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)評估，色譜驗證前提，色譜驗證前提，如疏水色譜、小規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模輸入?yún)?shù)比較，確定操作參數(shù)和分級低風(fēng)險工藝控制策略，以及保持產(chǎn)品質(zhì)量，斷層驗證前提，內(nèi)源性變化因細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵的生物差異而改變原料。這可能會改變產(chǎn)品功效、質(zhì)量和宿主細(xì)胞雜質(zhì)水平或工藝相關(guān)雜質(zhì)(基于細(xì)胞培養(yǎng)的

5、成分)等。樣品的器官保管也可能導(dǎo)致產(chǎn)品變化。圍繞設(shè)定點波動的動態(tài)工藝控制也會帶來變化。在極端條件下運行(由特性研究確定)，結(jié)果可能會有很大變化。色譜驗證前提，定義工藝設(shè)計空間時需要考慮的事項：原材料差異工藝差異工藝相關(guān)雜質(zhì)最差工藝能力，色譜驗證前提，原材料差異：有效評估正常發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)差異(效價、產(chǎn)品變異、宿主細(xì)胞雜質(zhì)、工藝相關(guān)雜質(zhì)、粘度)的影響，色譜驗證前提例如，蛋白質(zhì)A使用親和層，低pH清洗可能導(dǎo)致樣品聚合，或者在離子交換層分析中高pH可能導(dǎo)致樣品大量脫氨。在這兩種情況下，都必須證明在存儲期間，下游工藝階段可以將這種變化減少到可接受的級別。單層驗證前提，工藝相關(guān)雜質(zhì)：工藝相關(guān)雜質(zhì)可以來自

6、發(fā)酵(如核酸、抗生素)，也可以來自下游工藝(如蛋白質(zhì)A排氣脫落、緩沖液成分)。要檢測牙齒集團(tuán)的清除，必須采用上述研究的材料。還可以進(jìn)行混合研究。尤其是在分析方法不適用或不敏感的情況下。斷層驗證前提，最壞情況下的工藝能力：指在正常運行范圍內(nèi)處理極端原料，或在最大允許范圍內(nèi)處理正常原料。分析方法純化的目的是去除工藝相關(guān)雜質(zhì)、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和污染物。因此，色譜驗證研究中使用的分析方法必須能夠可靠地檢測和量化其他緩沖系統(tǒng)中這些物質(zhì)的預(yù)期范圍。要適當(dāng)?shù)乜刂七@些方法，使結(jié)果可靠。在特定時間周期中使用的分析方法(如驗證研究)必須確保其適用于所需的目的，例如敏感度、線性、精度和準(zhǔn)確度。還必須驗證用于日常檢查的分

7、析方法，層分析驗證先決條件、微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制層分析階段一般不在無菌狀態(tài)下進(jìn)行，因此要適當(dāng)?shù)乜刂莆⑸镓?fù)荷。選擇填充物、清潔液、保管條件和工藝設(shè)備時，必須考慮生物負(fù)載控制。一旦微生物(如孢子子類細(xì)菌)牙齒繁殖，填充物會很難消毒。因此，在工藝設(shè)計中避免引入微生物污染是很重要的。額外的控制并不罕見。層分析驗證前提，微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素調(diào)節(jié)通常用柱后消毒，并作為細(xì)菌劑保存。產(chǎn)品和平衡液的制備和儲存應(yīng)盡量減少微生物的引進(jìn)。層分析系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計為有助于控制不必要的儀表、閥門、死體積等生物負(fù)荷。在工藝開發(fā)中，要確定有效的柱消毒程序，在生產(chǎn)規(guī)模一致性部署時確認(rèn)，并在日常工藝中進(jìn)行監(jiān)控。斷層驗證前提、研發(fā)和特性

8、研究文件審批研究文件是工藝驗證方案的基礎(chǔ)。研發(fā)和特性研究活動必須根據(jù)公司的政策進(jìn)行記錄、審核、批準(zhǔn)。牙齒文件都應(yīng)該可以追溯到遠(yuǎn)視數(shù)據(jù)。以前的文件(例如從研發(fā)轉(zhuǎn)移到業(yè)務(wù)運營者)可以參考這些信息，研究報告應(yīng)該總結(jié)初始研究結(jié)果并說明工藝原理。牙齒研究可以成為工藝特性研究的起點。工藝特性研究應(yīng)按照質(zhì)量部根據(jù)公司政策批準(zhǔn)的方案執(zhí)行。如果有樓層分析驗證前提、研究規(guī)模驗證、樓層分析柱工藝驗證、類似設(shè)備或程序，大部分公司都會進(jìn)行單元操作驗證。另一種方法是根據(jù)以前驗證的數(shù)據(jù)進(jìn)行模塊化驗證。每個單元操作都要單獨考慮。設(shè)計驗證研究時，必須考慮每個單元操作功能。層分析柱工藝驗證、一致性部署：生產(chǎn)規(guī)模驗證必須在一致性部

9、署研究開始之前建立生產(chǎn)參數(shù)批量生產(chǎn)記錄，并通過批準(zhǔn)。這些運營參數(shù)來自研發(fā)實驗、特性研究和早期林爽生產(chǎn)經(jīng)驗。一貫批量生產(chǎn)的指標(biāo)和范圍一般等于商業(yè)化部署。他們的主要目的是在生產(chǎn)環(huán)境中遵守工藝可接受的標(biāo)準(zhǔn)。在一致性批生產(chǎn)中，采樣和分析必須在驗證方案中定義。要記錄數(shù)據(jù)，在報告中分析，并與可接受的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。驗證報表還必須分析與驗證方案或批生產(chǎn)記錄不一致的偏差和地點。層分析柱工藝驗證、一致性放置通常進(jìn)行以下研究：操作參數(shù)控制層柱性能控制除雜微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制層分析柱清潔和再生保存，層分析柱工藝驗證，操作參數(shù)控制一致性批生產(chǎn)，在操作參數(shù)設(shè)定點執(zhí)行，并確保始終在規(guī)定范圍內(nèi)。通常，操作范圍窄的設(shè)備需要更

10、細(xì)致的控制和監(jiān)控程序。在工藝的所有階段，建立評價柱層分析的參數(shù)：平衡、想象、洗滌、洗脫、再生、清潔和保存、層分析柱工藝驗證、操縱參數(shù)控制層分析柱時，確定了部分參數(shù)。色譜還通常執(zhí)行其他參數(shù)監(jiān)視，包括流量、保留時間、工作壓力、過量柱的溶液體積、PH、電導(dǎo)、溫度和工藝時間。例如，使用在線測試對樣本進(jìn)行分段以確定要收集的標(biāo)準(zhǔn)部分通常是主要生產(chǎn)參數(shù)。不是所有的參數(shù)都與工藝直接相關(guān)。例如，最大操作壓力通常服從于層層層架柱。單層柱工藝驗證、操作參數(shù)控制下游作業(yè)一般使用工藝緩沖液、病毒滅活液和分層分析柱再生/消毒液等多種溶液。溶液參數(shù)(例如PH和電導(dǎo))在準(zhǔn)備和保存時可以更改，但在使用期間必須在允許范圍內(nèi)。溶液

11、必須根據(jù)批量生產(chǎn)記錄配制，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓に嚳刂?。單層柱工藝驗證、操作參數(shù)控制預(yù)配濃縮液，然后通過計量泵或比例調(diào)節(jié)閥稀釋，工藝復(fù)雜性增加，需要進(jìn)一步監(jiān)控。漸變洗脫工藝、柱子前面或混合器后面通常還有其他傳感器，如UV、pH、電導(dǎo)率或近紅外頻譜級別。如果工藝要求脫離室溫，則必須監(jiān)測換熱器兩端或中間體儲油罐的溫度。層分析柱工藝驗證、層分析柱性能監(jiān)測一致性批量生產(chǎn)比日常生產(chǎn)需要更多的監(jiān)測和采樣。色譜柱性能通過色譜、操作記錄、全階段確認(rèn)、產(chǎn)率等輸出參數(shù)分析進(jìn)行監(jiān)控。這有助于確保產(chǎn)品質(zhì)量和雜質(zhì)水平在允許范圍內(nèi)。色譜柱工藝驗證、色譜柱性能監(jiān)測色譜用于多種分離，每種分離都要通過取樣分析，證明達(dá)到了該階段的目的。

12、分析必須能證明產(chǎn)品和雜質(zhì)按預(yù)期分離。這對影響最終產(chǎn)品安全性、功效和功效的特定雜質(zhì)尤為重要。因此，必須證明，這種雜質(zhì)可以一貫去除。色譜柱工藝驗證，色譜柱性能監(jiān)測一般認(rèn)為色譜定性，應(yīng)努力定量峰形比較。您可以分析多個要素，例如保留時間(或體積)、峰值區(qū)域(探測器的線性范圍內(nèi))和峰值對稱。貫穿上刑法來測量柱效果是用于層分析柱性能及充電完整性監(jiān)控的精確敏感工具。此外，色譜中發(fā)生的異常變化需要記錄和調(diào)查，如峰/谷/肩的數(shù)量和形狀。目的是識別發(fā)現(xiàn)和標(biāo)識層文件不常見的部分。變化受原料等的影響，因此在評價色譜時要比較定性和定量限度。色譜柱工藝驗證，除雜一致性批驗證，雜質(zhì)(如宿主細(xì)胞蛋白、DNA)牙齒按所需水平去

13、除，必須證明其重現(xiàn)性。選擇研究雜質(zhì)必須根據(jù)研發(fā)時定義的牙齒階段的目的滿足生產(chǎn)規(guī)模等標(biāo)準(zhǔn)要求。、層分析柱工藝驗證、微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制驗證期間，微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制需要通過測試各柱的樣品進(jìn)行證明。驗證中微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制反應(yīng)層分析工藝使用清洗液和保存液的效果也反映了商業(yè)設(shè)備的清洗和消毒效果。每日生產(chǎn)必須設(shè)定控制限制(或作業(yè)控制)。單層柱工藝驗證、小規(guī)模驗證研究小規(guī)模驗證研究包括不能采用生產(chǎn)規(guī)模的研究(如病毒去除驗證)或不希望采用生產(chǎn)規(guī)模的研究(如填充物壽命研究)。牙齒研究可以在生產(chǎn)規(guī)模研究的前后進(jìn)行。層分析柱工藝驗證、病毒去除研究病毒去除研究需要在層分析階段證明病毒去除和停用的能力。生產(chǎn)

14、設(shè)備不適合引進(jìn)病毒，因此病毒去除研究采用了可以代表生產(chǎn)工藝的小規(guī)模模型。與生產(chǎn)工藝病毒去除研究、原料篩選和適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品測試一起，確保從產(chǎn)品傳送到患者的病毒下降。到目前為止，細(xì)胞系出的生物技術(shù)產(chǎn)品還沒有參與病毒傳播。斷層柱工藝驗證、病毒去除研究病毒去除驗證從研發(fā)初期到林爽III期間更加嚴(yán)格。所有選擇的步驟都必須經(jīng)過適合病毒復(fù)制的Petri盤子測試。研究要精心設(shè)計，如果可能的話，要研究工藝最壞的情況。如果能證明特定階段可以充分消除病毒，就不必評價純化工藝各階段的病毒消除。如果可能，可以增加工藝知識以確定斷層掃描中的病毒分布。層分析柱工藝驗證、填充物壽命研究填充物壽命研究證明，填充物在預(yù)期使用期限內(nèi)總

15、是能保持可接受的性能。牙齒研究首先小規(guī)模預(yù)測填充物壽命，保證大規(guī)模生產(chǎn)。另外，生產(chǎn)規(guī)模要通過驗證方案長期確認(rèn)。另一種確認(rèn)方法是將小規(guī)模研究柱性能的可接受標(biāo)準(zhǔn)納入日常工藝監(jiān)控程序。層分析柱工藝驗證、填料壽命研究生產(chǎn)規(guī)模壽命研究一般使用統(tǒng)計過程控制和性能屬性監(jiān)控趨勢，根據(jù)最大使用次數(shù)和最大使用期限等經(jīng)過驗證的操作參數(shù)驗證重用和器官存儲，充電性能可能會發(fā)生變化。分層分析柱工藝驗證、填充物壽命研究影響填充物壽命的因素包括：再液特性(雜質(zhì)的數(shù)量和性質(zhì))、工藝階段(捕獲對精煉)、填充物類型、工藝條件(包括再生和清潔)、存儲條件柱的再裝載。層分析柱工藝驗證、層分析柱清洗和再生層分析填充物僅適用于一種產(chǎn)品，但

16、應(yīng)盡量減少布局和布局之間的攜帶量。多次使用后，填充物老化的最重要因素之一是再生。進(jìn)行驗證研究設(shè)計時，必須考慮介質(zhì)的再生方法，以設(shè)置介質(zhì)重用限制。在工藝開發(fā)階段，必須制定有效的介質(zhì)清潔程序，以便重復(fù)使用介質(zhì)并提供適當(dāng)?shù)南?。層分析柱工藝驗證、層分析柱清洗和再生介質(zhì)清洗程序的有效性通過大小縮小前驗證研究確定，然后在生產(chǎn)規(guī)模條件下通過驗證方案或連續(xù)監(jiān)控確認(rèn)。媒體清理程序必須有效，防止殘留物的積累。這將最小化后續(xù)放置的殘留物，并保持介質(zhì)的性能。層分析柱工藝驗證，有效的介質(zhì)清潔和最小攜帶量可通過以下程序進(jìn)行空格/模擬洗滌來證明。清潔和保存柱子像往常一樣準(zhǔn)備柱子，但不是提高樣品，也不是用平衡液替換樣品。執(zhí)

17、行一般后續(xù)步驟，例如收集表示洗脫步驟和一般樣品洗脫體積的洗脫液。進(jìn)行產(chǎn)品殘留和雜質(zhì)殘留測試。層分析柱工藝驗證、存儲媒體存儲溶液應(yīng)能夠控制微生物的生長，與介質(zhì)和設(shè)備兼容的存儲溶液的有效性應(yīng)通過抑制細(xì)菌和抑制真菌驗證(例如，基線脫落或介質(zhì)基質(zhì)降解)來評估對介質(zhì)的潛在影響。通常用于生物負(fù)載和內(nèi)毒素測試的樣品是保存后帶來的。必須確認(rèn)保存時間。在平衡時，必須證明存儲溶液的去除。在介質(zhì)壽命驗證過程中，將驗證已填充或未填充介質(zhì)的存儲條件。因為在小條件下進(jìn)行面向未來的長期存儲研究是不現(xiàn)實的。除了層分析柱工藝驗證、工藝相關(guān)雜質(zhì)生產(chǎn)規(guī)模一致性放置測試外，對層分析柱壽命的小規(guī)模研究還用于證明介質(zhì)可以一致地去除相關(guān)雜質(zhì)(如宿主細(xì)胞蛋白)。牙齒數(shù)據(jù)有效地支持去除驗證雜質(zhì)而不是釋放試驗，色譜柱工藝驗證，工藝相關(guān)雜質(zhì)色譜介質(zhì)也可以將雜質(zhì)引入樣品(剝離)。這對具有高分子量配送器的介質(zhì)(如蛋白質(zhì)A或MAbs連接介質(zhì)基質(zhì))尤其重要。他們有進(jìn)入后續(xù)純化階段的危險，以后不能在超濾過程中去除，最終進(jìn)入蛋白質(zhì)制劑。(阿爾伯特愛因斯坦，Northern