高濃度懸浮劑的研發(fā)和生產(chǎn)

1、高濃度懸浮劑的研發(fā)與生產(chǎn),林雨佳 深圳諾普信農(nóng)化有限公司,懸浮劑是水基性制劑中發(fā)展最快、可加工的農(nóng)藥活性成分最多、加工工藝最為成熟、對(duì)操作者和使用者以及環(huán)境安全、相對(duì)成本較低、市場前景非常好的新劑型。,目前可加工懸浮劑的農(nóng)藥活性成分多達(dá)275個(gè)。 2008年在國內(nèi)登記的懸浮劑品種已達(dá)399個(gè)。 諾普信農(nóng)化公司現(xiàn)在登記品種有122個(gè)。,近年來，國外懸浮劑有朝著加工高濃度方向發(fā)展趨勢。 開發(fā)高濃度懸浮劑的主要目的是為了減少庫存占用體積、降低生產(chǎn)費(fèi)用、減少包裝和貯運(yùn)費(fèi)用。,從國外農(nóng)化公司在我國登記懸浮劑的品種也可以看出這種趨勢。 在我國登記的高濃度懸浮劑品種，單劑有：,600g/l吡蟲啉、480 g

2、/l吡蟲啉、 500g/l異菌脲、500g/l異丙隆 、500g/l甲基硫菌靈、430g/l戊唑醇 、430g/l代森錳鋅、40%氰草津等?；靹┯校?50g/l吡氟酰*異丙隆 。,諾普信農(nóng)化公司高濃度懸浮劑品種,從2004年起，至今公司（臨時(shí)和正式）登記及生產(chǎn)的高濃度懸浮劑。單劑有 ： 600g/l（48%）吡蟲啉、500g/l異菌脲、500g/l四螨嗪、,500g/l甲基硫菌靈、50%硫磺、50%丁醚脲、50%噻嗪酮、 430g/l戊唑醇、 40%腈菌唑、40%多菌靈、40%百菌清等。,混劑有： 49.5%多菌靈*硫磺、45.5%阿維菌素*丁醚脲、500g/l四螨嗪*丁醚脲、50%達(dá)螨靈*丁

3、醚脲、45%硫磺*三唑酮、45%硫磺*三環(huán)唑、40%百菌清*嘧霉胺等。,1. 高濃度懸浮劑研發(fā)和生產(chǎn)中問題,懸浮劑是以水為介質(zhì)，通過濕磨制得的一種液體制劑。 濃度越高，水量越少，在制備及產(chǎn)品存放過程中會(huì)產(chǎn)生各種問題。,1.1 難于砂磨,高濃度懸浮劑，特別是45%50%的含量，某些原藥砂磨時(shí)明顯地表現(xiàn)出脹流體（流變）行為。 所謂脹流體，可用以下公式表示：=kn（n1），式中是剪切應(yīng)力Pa，是剪切速度S-1，k是塑性粘度mPas）。,也就是說，在高剪切應(yīng)力下，體系有很高的粘度，隨著物料攪得越快，則料變得越粘稠。 這時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)無法研磨的情況，更無法得到所需的粒徑。,如600g/l吡蟲啉研制時(shí)，曾出

4、現(xiàn)過物料越磨越粘的情況；當(dāng)選用合適和特定的分散劑時(shí)，則物料越磨越稀，不再出現(xiàn)上述情況。 脹流體（流變）行為的出現(xiàn)，表明所選用的分散劑不合適，絕大多數(shù)可通過選擇合適的分散劑來制得合格的產(chǎn)品。但有的由于原藥性能，不合適做懸浮劑。,一般來說： 50%含量比500g/l（由于比重關(guān)系，實(shí)際含固量比50%的要?。╇y于砂磨。,1.2 易于絮凝和聚結(jié),高濃度下，粒子布朗運(yùn)動(dòng)碰撞機(jī)會(huì)比低濃度時(shí)多得多。 并且在色散力和范德瓦爾吸引力的作用下，高濃度懸浮劑更容易形成鏈狀或鏈團(tuán)的網(wǎng)絡(luò)狀聚集體，從而發(fā)生（絮團(tuán)狀）聚凝或聚結(jié)。,當(dāng)產(chǎn)品在貯存過程中顆粒間聚集體合并變大而聚結(jié)，這些會(huì)導(dǎo)致制劑產(chǎn)品的沉淀和結(jié)塊而失效。 通過選

5、擇合適的分散劑、有效控制顆粒的粒徑大小，可以解決絮凝和聚結(jié)問題。,懸浮劑不穩(wěn)定狀態(tài)示意圖,(a) 穩(wěn)定狀態(tài)的懸浮劑，單個(gè)粒子分散懸浮在水相中，無分層和沉淀。 (b) 形成鏈狀的絮凝狀態(tài)。 (c) 形成團(tuán)狀的強(qiáng)絮凝狀態(tài)。,(d) 表示懸浮劑形成網(wǎng)絡(luò)狀的強(qiáng)絮凝狀態(tài)。一般在濃度很高時(shí)會(huì)形成鏈狀及交叉鏈團(tuán)狀的網(wǎng)絡(luò)狀的聚凝或聚結(jié)。 (e) 形成橋連的絮凝狀態(tài)。 (f) 形成空缺的弱絮凝狀態(tài)。,1.3 奧氏熟化,懸浮劑體系屬于熱力學(xué)上不穩(wěn)定體系，可以在很長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，隨時(shí)間推移，會(huì)表現(xiàn)出粒子大小和分布朝較大粒子方向移動(dòng)即結(jié)晶長大現(xiàn)象。這種依靠消耗小粒子形成大粒子的過程稱謂奧氏熟化。 它是由粒子大小與溶

6、解度不同而引起的。,另一種奧氏熟化現(xiàn)象的發(fā)生，是由于某種固體農(nóng)藥活性成分具有多種晶態(tài)。多種晶態(tài)間在水中溶解度不同也會(huì)引起晶體長大。 農(nóng)藥活性成分在水中溶解度100mg/l時(shí)，將很少發(fā)生奧氏熟化現(xiàn)象。,例如異菌脲（13 mg/l）、四螨嗪（1 mg/l）、甲基硫菌靈（26.6 mg/l）、丁醚脲(0.05 mg/l)、 噻嗪酮(0.9 mg/l)、 達(dá)螨靈(0.012 mg/l)等水中溶解度都很低，一般不易發(fā)生奧氏熟化。,而腈菌唑（142 mg/l）和三唑酮（260 mg/l）發(fā)生奧氏熟化機(jī)會(huì)有所增加；而吡蟲啉（510 mg/l）和三環(huán)唑(1600mg/l)，奧氏熟化出現(xiàn)不可避免。 選用原藥必須

7、是在水中不溶的和熔點(diǎn)較高的這才可制得穩(wěn)定的懸浮劑。,1.4 易粒徑增長,在我們生產(chǎn)的高濃度懸浮劑時(shí)，所用原藥中，吡蟲啉、四螨嗪、噻嗪酮、異菌脲、達(dá)螨靈都是結(jié)晶體。在生產(chǎn)過程中難以粉碎，達(dá)到要求的粒徑砂磨時(shí)間要很長。若產(chǎn)品起始粒徑大，常溫放置貯存晶體增長，而使粒徑變大較快。,尤其是吡蟲啉更為突出，粒徑增長較快；生產(chǎn)時(shí)因此要用防止粒徑長大的表面活性劑，另要加入起阻隔作用的高分子分散劑。通過配方調(diào)整，使上述原藥便于粉碎，也減緩了粒徑增長速度。,1.5 泡沫多難消泡,高濃度懸浮劑含固量高，要達(dá)到一定的粒徑（平均24m）需要一定的砂磨次數(shù)。砂磨中產(chǎn)生的泡沫多，目前缺乏非常有效的消泡劑消泡。有機(jī)硅、礦物油

8、或醇類消泡劑在生產(chǎn)高濃度懸浮劑中，只能單獨(dú)使用，復(fù)合使用，易于產(chǎn)生觸變。,1.6 生產(chǎn)時(shí)配制均勻漿料難度大,按配方設(shè)計(jì)，將原藥潤濕劑、分散劑、助分散劑、抗凍劑、消泡劑和水予分散成均勻漿料后，才能加到砂磨機(jī)中砂磨。 但因含水量少，要配制均勻漿料，有較大難度，只有熟練操作和掌握操作技巧的操作人員，及使用特殊設(shè)備，才能配制成均勻漿料。,2. 配方研發(fā),活性成分 4O55% 潤濕劑 0.52% 分散劑（和助分散劑） 2 6% 抗凍劑 4 6% 消泡劑 0.1 0.5% 增稠劑 0.05 0.2% 其他助劑（功能性助劑） 1 2% 水 平衡 至 100,國內(nèi)習(xí)慣于質(zhì)量%計(jì)，而國外液體劑型則以g/l計(jì)。

9、為保證懸浮劑產(chǎn)品質(zhì)量以及獲得兩年貨架壽命，必須解決懸浮劑長期貯存期間的物理穩(wěn)定性問題。所以在生產(chǎn)前，必須研發(fā)出最佳配方，也就是如何選擇原藥和表面活性劑（潤濕劑和分散劑）及各種助劑。,2.1 選用高含量的原藥,為制得穩(wěn)定的高濃度懸浮劑產(chǎn)品。原藥含量必須在95%以上，有的要求96%。 原藥含量低表明雜質(zhì)多，這種未知雜質(zhì)，有可能會(huì)使吸附層電荷被中和，從而破壞或變更穩(wěn)定粒子的保護(hù)層，易于引起產(chǎn)品沉淀 。,再則原藥含量太低，為確保活性成分含量，加入原藥量增多，使可加入水量減少，這將給砂磨帶來困難，甚至出現(xiàn)無法砂磨的情況。,目前，國內(nèi)一種原藥有多家生產(chǎn)，各家生產(chǎn)工藝有所不同，所含雜質(zhì)不一。因此必須選擇有信

10、譽(yù)和高質(zhì)量的原藥廠家，輕易不要改變原藥廠家，否則不可能制得穩(wěn)定、可靠的產(chǎn)品。,2.2 分散劑的選擇,懸浮劑配方中最重要的表面活性劑是分散劑，其在懸浮劑制造時(shí)起到幫助粒子分散和懸浮作用。 在懸浮劑使用時(shí)確保產(chǎn)品加入到水中，使活性成分懸浮在水中形成分散懸浮液，利于用戶噴施到靶標(biāo)，起防治作用。,用于懸浮劑的分散劑，它必須具有強(qiáng)的吸附在粒子表面上的能力，并能提供電斥力或位阻勢壘阻止粒子再聚集。 由于大多數(shù)農(nóng)藥懸浮劑固體粒子在水中有一剩余的負(fù)電荷，因此通常選用陰離子或非離子，或非離子和陰離子的混合物，陽離子基本不用。,2.2.1 陰離子分散劑,適用的陰離子分散劑有： 烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、木質(zhì)素磺酸鹽

11、類、多苯乙烯基酚聚氧乙烯醚磷酸酯及其鹽、聚羧酸鹽類等，對(duì)某些農(nóng)藥品種可得到良好的吸附和穩(wěn)定性。,2.2.2 非離子分散劑,適用的非離子分散劑有： 烷芳基酚聚氧乙烯縮合物、脂肪醇聚氧乙烯縮合物、EO-PO嵌段共聚物，對(duì)某些農(nóng)藥品種可制得穩(wěn)定的產(chǎn)品。,2.2.3 高分子聚合型分散劑,高分子聚合型分散劑有極高的分子量，如有的達(dá)20,00030,000，主鏈起著吸附錨定在粒子上的作用，其親水鏈伸入水相圍繞在粒子周圍起著屏障位阻作用。,因此它對(duì)穩(wěn)定農(nóng)藥活性成分粒子有極大的吸附能，即使單個(gè)分子吸附能是弱的，總的吸附能是強(qiáng)的。 許多弱的錨定點(diǎn)的存在，防止穩(wěn)定在粒子上的分散劑脫吸。,比非離子分散劑提供更大的位

12、阻作用，阻止粒子再聚結(jié)，改進(jìn)懸浮劑分散液的穩(wěn)定性。 同時(shí)還可以阻止奧氏熟化作用的發(fā)生，對(duì)某些具有水溶性較大或易結(jié)晶的農(nóng)藥品種可得到穩(wěn)定的產(chǎn)品。,對(duì)于50%含量的懸浮劑，選用超高活性的分散劑。 使用聚合型（表面活性劑）分散劑與非離子或陰離子；或者和非離子與陰離子混合而成復(fù)合型分散劑，分散劑的使用量要比制備低含量懸浮劑時(shí)多一些。,至于每個(gè)品種使用何種分散劑及其使用量。 都是通過試驗(yàn)確定的，最佳配方也是由試驗(yàn)決定的。,2.3 潤濕劑的選擇,潤濕劑使用的目的，其一是幫助排代農(nóng)藥活性成分粒子表面上的空氣，加快粒子進(jìn)入水中的潤濕速度，使粒子迅速潤濕。 其二是降低粘度，便于更好研磨。,潤濕劑與分散劑的選擇有

13、很大不同，潤濕過程中潤濕劑應(yīng)是小分子（量）要求迅速地?cái)U(kuò)散到研磨粒子的表面。在中、低濃度懸浮劑研制中，可以選用既有潤濕又有分散作用的潤濕分散劑。,在高濃度懸浮劑研制中，選用潤濕分散劑就不一定有效，用作潤濕劑分子量較大，潤濕能力較差；用作分散劑分子量又不夠大，吸附能力又不足，常帶來不可逆凝聚和聚沉，此時(shí)往往還需另加分散劑。,在高濃度懸浮劑研制中一般選用分子量小，能夠迅速地?cái)U(kuò)散到粒子上的潤濕劑。 可選用的潤濕劑有十二烷基硫酸鈉、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、十八烷基磺基琥珀酸鈉等都能夠起到很好的潤濕作用。,通常選用低泡的非離子表面活性劑作潤濕劑，因?yàn)楫a(chǎn)生泡沫可能會(huì)降低產(chǎn)品的效率。 選用濁點(diǎn)大于

14、60的表面活性劑也是必要的，因?yàn)檠心ナ抑械臏囟葧r(shí)常可達(dá)到60C。,2.4 增稠劑,增稠劑主要起助懸作用，增加體系的粘度，防止粒子受重力作用引起沉降和結(jié)塊。一般使用具有棒狀雙螺旋結(jié)構(gòu)的黃原膠作增稠劑，黃原膠水溶液構(gòu)成類似蜂窩狀（結(jié)構(gòu)），具有支撐、承托固體粒子的作用。,在研發(fā)中，根據(jù)不同的原藥，還選取黃原膠與其他粘土類或硅石類如硅酸鋁鎂等增稠劑協(xié)同使用；其水溶液構(gòu)成三維凝膠網(wǎng)狀物，可以承擔(dān)凝聚物被壓縮的作用，從而減少產(chǎn)品的相分離和沉降，提供制劑長期穩(wěn)定性。,在高濃度懸浮劑中，增稠劑的使用量一般為0.050.1%。 為防止產(chǎn)品在貯存過程中發(fā)臭變黑，配制增稠劑時(shí)需要加入一定量防霉劑。,2.5 確保高懸

15、浮率,懸浮率是表示懸浮劑性能好壞的一個(gè)重要指標(biāo)。懸浮率高，表示產(chǎn)品在水中分散懸浮性好，噴霧時(shí)使活性成分都能到達(dá)所防治靶標(biāo)，因而提高藥效。,得到制劑產(chǎn)品的高懸浮率不僅與控制制劑產(chǎn)品粒徑有關(guān)，也與所選用表面活性劑有關(guān)。 對(duì)不同類別的原藥應(yīng)選用不同類型的表面活性劑，才能得到高懸浮率產(chǎn)品。,研發(fā)某些高濃度懸浮劑中試樣品的懸浮率,3. 生產(chǎn)工藝操作,生產(chǎn)采用濕磨法，按生產(chǎn)配方單，將原藥、潤濕劑、分散劑、抗凍劑、消泡劑和水予分散成均勻漿料，加入砂磨機(jī)砂磨，經(jīng)過幾次反復(fù)砂磨，直到取樣測得粒徑達(dá)到要求，放出物料。,在另一配制釜內(nèi)加入所需其他助劑，在攪拌下使之成均相，得懸浮劑產(chǎn)品。 檢測活性成分含量及其它相關(guān)指

16、標(biāo)，合格后包裝。,3.1 砂磨設(shè)備,懸浮劑加工生產(chǎn)中，最重要的設(shè)備是砂磨機(jī)，可使用立式砂磨機(jī)和臥式砂磨機(jī)。研發(fā)時(shí)我們使用砂磨機(jī)有，100ml、2L（小試放大）立式砂磨機(jī)、中試為2.5L臥式砂磨機(jī)。,各種配方都需要經(jīng)過小試、小試放大、中試設(shè)備試驗(yàn)。 所得樣品經(jīng)0，54貯存試驗(yàn)后，經(jīng)過分析含量和測得各種相關(guān)數(shù)據(jù)，符合標(biāo)準(zhǔn)后，方能作為大生產(chǎn)的配方使用。,臥式砂磨機(jī)比立式砂磨機(jī)能力可提高近2倍，且起動(dòng)功率低，消耗能量小。由于農(nóng)藥活性成分大多有毒、粘度高、研磨時(shí)是易起泡的物料。采用密閉的臥式砂磨機(jī)生產(chǎn)對(duì)操作者和環(huán)境更為安全。,臥式砂磨機(jī)以瑞士產(chǎn)DYNOmill性能和效果最好，國外使用較多，國內(nèi)也有廠家使

17、用，但價(jià)格昂貴。國內(nèi)已有多家臥式砂磨機(jī)的生產(chǎn)廠，可用于懸浮劑生產(chǎn)，價(jià)格遠(yuǎn)比DYNOmill便宜，性能也穩(wěn)定。DYNOmill和國內(nèi)的臥式砂磨機(jī)大多數(shù)使用玻璃珠作為研磨介質(zhì)。,近年來國內(nèi)也開發(fā)了使用鋯珠的臥式砂磨機(jī)，使用鋯珠，要求砂磨機(jī)的砂磨筒體的材質(zhì)需要高硬度的合金鋼，才經(jīng)得起鋯珠的研磨，價(jià)格比用玻璃珠的貴一些，我們公司兩種都有。,但不是每種懸浮劑品種都要用鋯珠，只有那些原藥本身是難以砂磨的結(jié)晶體，或者制備高濃度懸浮劑時(shí)，效果較好，砂磨時(shí)間要比用玻璃珠的節(jié)省1/31/2。,生產(chǎn)懸浮劑選用那種設(shè)備要看每個(gè)公司的能力及生產(chǎn)的品種而定。,3.2 控制粒徑與分布,懸浮劑的粒徑大小，現(xiàn)在雖然沒有在國際標(biāo)

18、準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定，但它對(duì)懸浮劑的穩(wěn)定性有較大影響。 一般說來，平均粒徑控制在24m比較合適。,這在實(shí)際生產(chǎn)中能夠達(dá)到的，粒徑過小，砂磨時(shí)間增加，也增加了加工成本。 粒徑細(xì)，在重力作用下的沉降速度慢，特別是粒徑分布窄，可以降低奧氏熟化發(fā)生，能使產(chǎn)品保持長期穩(wěn)定。,我曾看到德國某公司制備懸浮劑的專利。在他所列舉的28個(gè)例子中，每個(gè)例子都有40，54熱貯14d后的粒徑（D10，D50，D90）數(shù)據(jù)。按其例子的配方，27個(gè)例子中40，54熱貯14d后測得粒徑D503.5m，D908m。,有1例因配方中單獨(dú)使用烷基醇乙氧基化物為表面活性劑，使熱貯后粒徑增長。54熱貯后的樣品D90為10.16m。,

19、該公司對(duì)其商品化的產(chǎn)品，規(guī)定了生產(chǎn)粒徑（常溫）D50為2.23.2m，D9010m，這種要求，我們的生產(chǎn)產(chǎn)品也能達(dá)到。我們曾與該公司有過接觸，曾想要求我們做一產(chǎn)品（小試）。,提出了樣品粒徑（常溫）80%2m，熱貯為3m，100%8m（熱貯10m）。他們要求不僅粒徑小，而且粒徑分布窄（至所以這樣是為了確保懸浮劑的長期貯存穩(wěn)定性），實(shí)際上100%8m在大生產(chǎn)中是很難做到。,我們在生產(chǎn)高濃度懸浮劑中證實(shí)了粒徑對(duì)懸浮劑穩(wěn)定性影響這一點(diǎn)。過去我們對(duì)懸浮劑生產(chǎn)產(chǎn)品，只是用顯微鏡目測，顯微鏡目測只能定性看到粒子大小，看不到其分布范圍，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生誤差，使有些生產(chǎn)產(chǎn)品放置1-2年后產(chǎn)生沉淀。,之所以產(chǎn)生沉淀，是

20、產(chǎn)品粒徑絕大部分超過5，有很多是10以上。雖然不是凝聚，但有的難以倒出，這給公司造成損失?，F(xiàn)在對(duì)每個(gè)產(chǎn)品都規(guī)定了粒徑要求，只有達(dá)到要求才能包裝，投放市場。,一般先由車間人員用顯微鏡目測粒徑合格后，報(bào)撿品管部，再由品管部用激光粒度分布儀（公司有2臺(tái)國產(chǎn)的，一臺(tái)為馬爾文（Malvern）公司的）檢測合格后，才能包裝出廠。,下面示出4組 用馬爾文激光粒度分布儀測得，中試產(chǎn)品的粒徑及其分布。,50%丁醚脲粒徑：d(0.1) 1.006m，d(0.5) 1.967m，d(0.9) 3.922m。,50%噻嗪酮粒徑：d(0.1) 1.967m，d(0.5) 3.414m，d(0.9) 5.962m。,48