第二十八章-胰島素與降糖藥.ppt

1、第二十八章胰島素與降血糖藥,糖尿?。╠iabetes),是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。 分類 型(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM) 自身免疫性疾病 細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對缺乏 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏,癥狀,糖尿病典型的癥狀是“三多一少”，即多飲、多

2、尿、多食及消瘦。然而，由于病情輕重或發(fā)病方式的不同，并不是每個(gè)病人都具有這些癥狀。 糖尿病可導(dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞疽等而成為致死致殘的主要原因。 糖尿病高滲綜合癥是糖尿病的嚴(yán)重急性并發(fā)癥，初始階段可表現(xiàn)為多尿、多飲、倦怠乏力、反應(yīng)遲鈍等，隨著機(jī)體失水量的增加病情急劇發(fā)展，出現(xiàn)嗜睡、定向障礙、癲癇樣抽搐，偏癱等類似腦卒中的癥狀，甚至昏迷。,糖尿病的診斷,糖尿病的診斷依據(jù)是血糖和臨床癥狀。以下診斷標(biāo)準(zhǔn)為中國2型糖尿病防治指南2007版所推薦。 糖化血紅蛋白：小于6.0mmol/l（檢查近三個(gè)月的血糖變化總體情況）,確診為糖尿?。?1、具有典型癥狀，空腹血糖7.

3、0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l。 2、沒有典型癥狀，僅空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l應(yīng)再重復(fù)一次，仍達(dá)以上值者，可以確診為糖尿病。 3、沒有典型癥狀，僅空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l糖耐量實(shí)驗(yàn)2小時(shí)血糖11.1mmol/l者可以確診為糖尿病。,糖尿病治療方法及展望,型糖尿病 普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射) 普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替),DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素 胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能(異種胰島細(xì)胞、細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等),型糖尿病 控制

4、飲食 藥物治療 磺酰脲類 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈） 胰島素治療,第一節(jié) 胰島素,胰島素的結(jié)構(gòu) 分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì) 由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連 A鏈有21個(gè)氨基酸殘基 B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。,體內(nèi)過程,口服無效,被消化酶破壞,必須注射給藥 代謝快,t1/2僅5-6分鐘,但可維持?jǐn)?shù)小時(shí) 主要在肝、腎滅活 經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被腎胰島素酶直接水解 延長胰島素作用時(shí)間,制成中、長效制劑 用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合;加入微量鋅使制劑穩(wěn)定 中、長效制劑均為混懸劑,不可靜脈注射,胰島素制劑特

5、點(diǎn),主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。 糖代謝：降低血糖。增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，促進(jìn)轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被幔种铺窃纸夂彤惿?脂肪代謝：合成增加，分解減少。減少游離脂肪酸和酮體。 蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少。 鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)葡萄糖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，伴隨K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。 促細(xì)胞生長,對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響,作用機(jī)制,胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物 兩個(gè)13kD的-亞單位 兩個(gè)90kD的-亞單位 -亞單位在胞外,含胰島素結(jié)合部位 -亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。 1、激活酪氨酸蛋白激酶：受體上含有酪氨酸蛋白激酶，催化受體蛋白本身

6、及胞內(nèi)其它蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，因而啟動(dòng)了磷酸化的連鎖反應(yīng)，激活了多種酶活性； 2、葡萄糖載體蛋白和其它蛋白質(zhì)被磷酸化后，從胞內(nèi)移向胞膜，從而加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。,受體機(jī)制,磷酸化連鎖反應(yīng),臨床應(yīng)用,重癥糖尿病(IDDM,型） 非胰島素依賴型糖尿病，飲食,口服降糖藥無效 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等） 糖尿病伴有合并癥 重度感染 消耗性疾病 高熱、妊娠、創(chuàng)傷,其它,糾正胞內(nèi)低鉀：胰島素與葡萄糖同用可促進(jìn)鉀從細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。與氯化鉀組成GIK合劑，可糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，并可提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。 高鉀血癥:胰

7、島素、葡萄糖 能量合劑:含輔酶A、三磷酸腺苷(ATP) 及胰島素，這三種成分都能提供能量，促進(jìn)糖代謝，有助于病變器官功能的改善。臨床可用于腎炎、肝炎、肝硬化及心衰等。,五. 不良反應(yīng),過敏反應(yīng)：異種蛋白進(jìn)入人體所致 局部反應(yīng)：皮下硬結(jié)，脂肪萎縮，變換注射部位 胰島素耐受性：急性、慢性,低血糖反應(yīng)： 血糖 3.5mmol/L，虛弱，出汗，心悸，頭痛，煩躁 及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖 注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷,胰島素耐受性 胰島素抵抗(insulin resistance, INR),定義：病人血中胰島素含量正常或高于正常，但其生物效應(yīng)明顯降低 （1）急性耐

8、受：由于應(yīng)激狀態(tài)所致，如并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、出現(xiàn)酮癥酸中毒等，需短時(shí)間內(nèi)增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位；可能與血中具有抗胰島素的腎上腺皮質(zhì)激素增多有關(guān)。 （2）慢性耐受：體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少。每日用量可超過200單位。可用免疫抑制劑，換用其它動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整劑量。,加服增敏藥如：羅格列酮,第二節(jié) 口服降糖藥,一、磺酰脲類,甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齊特 (gliclazipe) 格列美脲 (glim

9、epride) 格列喹酮 (gliquidone),第一代,第二代,現(xiàn)少用,(一)體內(nèi)過程,口服易吸收 血漿蛋白結(jié)合率很高 t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲最短，作用最弱 主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出 可透過胎盤屏障，可導(dǎo)致新生兒低血糖且致畸胎。孕婦忌用,(二)藥理作用及機(jī)制,降血糖 主要：刺激內(nèi)源性胰島素釋放（胰島細(xì)胞，抑制ATP鉀通道） 其他：降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，減慢肝對胰島素的消除等） 對水排泄的影響 氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素(ADH)分泌,抗利尿作用,(三)臨床應(yīng)用,糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效的） 對產(chǎn)生胰島素耐受患者，同用可減少

10、胰島素用量 尿崩癥 促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥（氯磺丙脲、格列本脲）,(四)不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng) 中樞反應(yīng)：大劑量氯磺丙脲引起精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。 過敏反應(yīng)：粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害 持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明顯,(五) 藥物相互作用,血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖 與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱 乙醇抑制糖異生，合用可造成低血糖,瑞格列奈，那格列奈,化學(xué)結(jié)構(gòu)不屬磺酰脲，但機(jī)制相似 “餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”，刺激和模擬生理性的餐時(shí)胰島素分泌。 用于2型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖 口服吸收迅速，允許多次餐前給藥 不

11、良反應(yīng)：低血糖、頭痛、腹瀉,氯茴苯酸類,二、雙胍類：二甲雙胍（metformin),藥理作用 降血糖，與胰島細(xì)胞功能無關(guān)，機(jī)制未明 使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加 促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取 減慢葡萄糖在腸道的吸收 增加胰島素與胰島素受體結(jié)合 降低胰高血糖素 改善血脂代謝,臨床應(yīng)用 糖尿病肥胖病人 二甲雙胍降低低密度和極低密度脂蛋白，治療動(dòng)脈粥樣硬化,不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，口苦等 乳酸性酸血癥及酮尿：與糖的無氧酵解有關(guān)。苯乙福明的發(fā)生率高，70年代后棄用。甲福明一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較廣。 低血糖反應(yīng) 維生素B12和葉酸缺乏癥,三.-葡萄糖苷酶抑制劑,新型口服降糖藥：阿卡波糖(拜糖平)，伏格列波糖 機(jī)制 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶 阻止1,4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少 服藥期間增加碳水化合物的比例, 限制單糖攝入量 不良反應(yīng) 多氣，腹痛，腹瀉等,四. 胰島素增效劑(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性),噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮） 增加肌肉和脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性 臨床應(yīng)用 產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病