臨床藥理學(xué)教學(xué)資料臨床藥理學(xué)第10章圍生期和新生兒的臨床用藥

1、第10章圍生期臨床用藥新生兒臨床用藥,圍生期藥理學(xué)是研究藥物在圍生期階段（妊娠28周到出生后一周）對(duì)孕婦、胎兒及新生兒之間相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。,前言,圍生期用藥問(wèn)題受到重視的原因,圍生期用藥的情況普遍存在。 煙、酒、藥癮、放射等因素對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。 某些化學(xué)合成藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。 圍生期中藥的應(yīng)用也存在隱患。,第一節(jié) 圍生期藥物代謝動(dòng)力學(xué)（自學(xué)）,一、胎盤的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 胎盤的生理學(xué) 胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 胎盤對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化 二、胎兒的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物吸收 藥物分布 藥物代謝 藥物排泄,第二節(jié) 藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng),一、藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng) 妊娠早期（妊

2、娠12周之前） 受精后2周內(nèi)：致畸的相對(duì)不敏感期 受精后3周10周：最易受影響，嚴(yán)重畸形。 妊娠中期（妊娠13周27周）：造成某些畸形 妊娠晚期（妊娠28周足月）：功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。 二、能夠引起致畸作用的藥物,二、能夠引起致畸作用的藥物,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn) 可能對(duì)胎兒有害的藥物 妊娠期用藥的基本原則,（一）藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),1979年，美國(guó)FDA根據(jù)動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)和臨床用藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及藥物影響妊娠期間胎兒發(fā)育的危險(xiǎn)程度不同，將用于妊娠期的藥物分為A、B、C、D、X五類。 A類：妊娠早期用藥，經(jīng)臨床對(duì)照觀察未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如甲狀腺球蛋白等。,B類：

3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未證實(shí)有致畸作用，尚缺乏臨床對(duì)照觀察資料或動(dòng)物試驗(yàn)觀察到對(duì)胎仔有損害，但臨床對(duì)照觀察未能證實(shí)。 C類：動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎作用，但缺乏臨床對(duì)照觀察資料；或動(dòng)物試驗(yàn)和臨床資料皆缺乏。 D類：臨床觀察資料顯示藥物對(duì)胎兒有一定損害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用。 X類：動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察資料均證實(shí)對(duì)胎兒有嚴(yán)重致畸作用，妊娠期禁用藥物。,（二）可能對(duì)胎兒有害的藥物（自學(xué)）,苯妥英鈉與巴比妥類 碳酸鋰 己烯雌酚、氯米芬、避孕藥 鏈霉素、四環(huán)素、氯霉素 維生素A 香豆素類衍生物 抗惡性腫瘤藥：烷化劑和抗代謝藥 糖皮質(zhì)激素 抗甲狀腺藥 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲 乙

4、醇、吸煙,（三）妊娠期用藥的基本原則,單藥有效時(shí)應(yīng)避免聯(lián)合用藥； 有療效肯定的老藥應(yīng)避免用尚未確定對(duì)胎兒是否有不良影響的新藥； 小劑量有效時(shí)應(yīng)避免大劑量用藥； 早孕期間應(yīng)避免使用D、X類藥物； 若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。 要考慮藥物不良影響，也應(yīng)注意疾病危害。,第三節(jié) 哺乳期臨床合理用藥（自學(xué)）,幾乎所有藥物都可通過(guò)乳汁分泌，乳汁中藥物含量一般不超過(guò)母體攝入量1%2%。 影響藥物從乳汁中排泄的因素 藥物分子量 藥物的脂溶性與血漿蛋白結(jié)合率 藥物的離解度 乳：血藥濃度比,第四節(jié) 新生兒的臨床用藥,新生兒：系指胎兒從出生至生后28天的小兒。,一、新生兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),各

5、個(gè)器官發(fā)育尚未完全成熟，其功能亦不完善，藥物代謝及排泄速度慢。 個(gè)體差異很大：隨出生體重、胎齡及生后日齡的改變，藥物代謝及排泄速度變化很大。,新生兒用藥物劑量、給藥間隔、途徑等，應(yīng)隨成熟程度和病情不同而異。,（一）藥物的吸收與給藥途徑,1. 經(jīng)胃腸道給藥口服給藥 胃酸過(guò)低或缺乏：胃內(nèi)pH值略呈堿性。 胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)較慢：Cmax，Tmax。 膽汁合成速度慢：脂肪、脂溶性藥物吸收較差 腹瀉、缺氧、缺血等疾病可減少藥物的吸收。,一般不主張口服給藥途徑治療新生兒疾病。,2.胃腸道外給藥,（1）皮下或肌內(nèi)注射 吸收取決于局部血流量、肌肉大小和藥物特性 肌肉未充分發(fā)育，血流少，藥物吸收緩慢。 皮下脂

6、肪少，注射容量有限，增加藥物容量或濃度均可能損害鄰近組織，且吸收不良。,新生兒一般不采用皮下或肌內(nèi)注射,（2）靜脈給藥,優(yōu)點(diǎn)： 藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)并迅速分布； 通過(guò)留置針頭，可避免反復(fù)多次扎針； 可通過(guò)靜脈通道給予營(yíng)養(yǎng)。 注意事項(xiàng)： 避免使用高濃度溶液； 控制液體容量及輸注速度； 藥物滲出可引起組織壞死，應(yīng)變換注射部位。,新生兒可靠給藥途徑。,（3）皮膚黏膜給藥,皮膚角質(zhì)層薄，毛細(xì)血管較豐富，體表面積相對(duì)較大，藥物易經(jīng)皮膚吸收。因此要避免大面積皮膚涂藥。 3六氯雙酚溶液給新生兒洗澡可導(dǎo)致中毒。 皮膚涂紅汞可引起汞中毒。 部分G-6-PD 缺乏的嬰兒穿用樟腦丸保存的衣物，可產(chǎn)生溶血性貧血和黃疸

7、。,（二）藥物的分布,體液及細(xì)胞外液容量大 水溶性藥物Vd，Cmax，Emax，但消除減慢，作用時(shí)間。 細(xì)胞內(nèi)液較少 細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高較快輸送至靶細(xì)胞。 脂肪含量低 脂溶性藥物Vd，游離型藥物濃度。 血漿蛋白結(jié)合率低 血腦屏障發(fā)育不完善 鎮(zhèn)靜藥、嗎啡、全麻藥、四環(huán)素、膽紅素等易穿透 酸中毒、缺氧、低血糖和腦膜炎等可影響血腦屏障,（三）藥物的代謝,肝細(xì)胞攝取藥物能力減弱； 肝對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化能力不足。 相反應(yīng)酶活性低：P450總量少，活性低 磺胺類、水楊酸類、強(qiáng)心苷等T1/2延長(zhǎng) 相反應(yīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低 氯霉素灰嬰綜合征 磺胺、呋喃類溶血和核黃疸 酶誘劑和酶抑劑影響藥物代謝。,（四）藥物的

8、排泄,腎組織結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全。 以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌排泄的藥物消除較慢。如：青霉素、丙磺舒、氨基糖苷類、地高辛、可樂(lè)定、胍乙啶、肼屈嗪等 腎臟對(duì)酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，慎用利尿劑。,二、藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng),對(duì)藥物有超敏反應(yīng) 新生兒溶血、高膽紅素血癥或核黃疸 高鐵血紅蛋白血癥 出血 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng) 灰嬰綜合征 生長(zhǎng)發(fā)育障礙,（一）對(duì)藥物有超敏反應(yīng),CNS發(fā)育較遲，對(duì)藥物反應(yīng)較成人敏感。 嗎啡呼吸抑制； 過(guò)量水楊酸鹽酸中毒； 口服鐵劑嘔吐； 氯丙嗪麻痹性腸梗阻； 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素誘發(fā)胰腺炎。,1. 引起溶血的藥物,原因： 新生兒紅細(xì)胞內(nèi)的G-6-PD缺乏，還原型谷胱甘肽減少；早產(chǎn)

9、兒Vit缺乏等。 藥物： 磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、水溶性Vit3、噻嗪類和伯氨喹等。,（二）新生兒溶血、高膽紅素血癥或核黃疸,2.引起高膽紅素血癥或核黃疸的藥物,原因及藥物 抑制肝中葡萄糖轉(zhuǎn)移酶活性，影響肝細(xì)胞清除膽紅素的能力。如: 利福平、新生霉素等 與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)。如：磺胺類、頭孢三嗪、頭孢哌酮、水楊酸類、吲哚美辛、 Vit3、苯甲酸鈉、毛花苷C等。 增加膽紅素自腸道再吸收。如：應(yīng)用減少腸蠕動(dòng)藥物或殺滅腸道菌群藥物。,（三）高鐵血紅蛋白血癥,原因： 紅細(xì)胞內(nèi)G-6-PD和谷胱甘肽還原酶不足； 紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原酶和促酶活性 藥物： 具有氧化作用的藥物。如：磺胺類、對(duì)

10、氨基水楊酸、非那西丁、亞甲藍(lán)、硝酸鹽、次硝酸鉍和含苯胺或氯苯胺化合物等。,（四）出血,原因：新生兒肝功能及凝血功能未完善。 藥物：NSAIDs、GC、氯丙嗪 、氨基糖苷類、磺胺類、PG、肝素等藥物或靜脈注射高滲溶液均可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血、出血性壞死性腸炎。,（五）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng),原因： 新生兒血腦屏障發(fā)育不成熟，藥物易透過(guò)。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)較脆弱。 藥物： 鎮(zhèn)靜催眠藥、阿片類呼吸抑制； 抗組胺藥、氨茶堿、阿托品昏迷、驚厥； 皮質(zhì)激素類手足抽搐； 氨基糖苷類聽(tīng)力損害； 呋喃妥因前額疼痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎； 四環(huán)素、Vit顱內(nèi)壓增高等。,（六）灰嬰綜合征,新生兒應(yīng)用氯霉素劑量大于100mg/kg/d時(shí)，易出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹脹，甚至循環(huán)衰竭，全身呈灰色，死亡率很高。 耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等感染使氯霉素在新生兒中再度應(yīng)用，應(yīng)進(jìn)行TDM，其治療范圍為1025mg/L。