中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)

1、中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019 )作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)正文近年來，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)感染率急劇增加，有必要根據(jù)國人的研究證據(jù)盡快制定臨床依據(jù)指南。 因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)遵循國際通用的GRADE分級(jí)方法，采用有臨床依據(jù)的指南制定流程，包括方法學(xué)家在內(nèi)的多學(xué)科專家參與了本指南的制定。 本指南包括3條推薦總則和對(duì)10個(gè)臨床問題的推薦意見，涵蓋高尿酸血癥和痛風(fēng)的診斷、治療和管理。 首次提出了亞臨床痛風(fēng)、難治性痛風(fēng)的概念和診療意見，首次推薦了堿化尿相關(guān)問題，并首次推薦了痛風(fēng)常見的并發(fā)癥藥物的選擇。 本指南旨在為臨床醫(yī)生和相關(guān)工作人員確定高尿酸血癥和痛風(fēng)的診治提供最佳依據(jù)。高尿酸

2、血癥是嘌呤代謝障礙引起的代謝異常綜合征。 無論男女，不同日期2次的血尿酸水平都超過420 mol/L，被稱為高尿酸血癥。 血尿酸超過血液或組織液中的飽和度，在關(guān)節(jié)局部形成并沉積尿酸鈉結(jié)晶，局部炎癥反應(yīng)和組織破壞，即沉積在可引起痛風(fēng)的腎臟，可引起急性腎病、慢性間質(zhì)性腎炎或腎結(jié)石，稱為尿酸性腎病。 多證據(jù)表明，高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病和糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是早期死亡的獨(dú)立預(yù)測因素1。 高尿酸血癥和痛風(fēng)是一種多系統(tǒng)損害的全身性疾病，它受到多學(xué)科的關(guān)注，其診療也需要多學(xué)科的共同參與。高尿酸血癥和痛風(fēng)是一種連續(xù)的慢性病理生理過程，其臨床表型具有顯著的異質(zhì)性。 隨著新的更

3、敏感、更特異的影像學(xué)檢查方法的廣泛應(yīng)用，無癥狀高尿酸血癥與痛風(fēng)的界限逐漸模糊 2，3 。 因此，其管理也應(yīng)該是一個(gè)連續(xù)的過程，需要長期甚至終身病情的監(jiān)測和管理。高尿酸血癥在不同人種中感染率為2.6 %36 % 4，5，6 ，痛風(fēng)為0.03%15.3%7，近年來呈明顯的上升和年輕化趨勢 4，8，9 。 meta分析顯示，我國高尿酸血癥的總體感染率為13.3%，痛風(fēng)為1.1%10，已成為繼糖尿病之后的另一種常見代謝性疾病。 目前，我國廣泛的醫(yī)療從業(yè)者對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)缺乏足夠的重視，在其對(duì)診斷、治療和預(yù)防等的認(rèn)知方面存在許多死角和誤區(qū)，也存在診療水平偏差、患者依從性差、轉(zhuǎn)歸不良等情況 11，12

4、。近十年來，臨床循證指南為臨床醫(yī)生提供了合理、安全、規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)，成為發(fā)達(dá)國家臨床決策的主要依據(jù)13。 目前，具有全球影響力的痛風(fēng)診療方針主要是2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR )和2015年ACR/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR )制定的，但并沒有涉及到?jīng)]有癥狀的高尿酸血癥 14，15，16，17 。 此外，以GRADE系統(tǒng)為代表的證據(jù)等級(jí)系統(tǒng)已成為國內(nèi)外指南的常用等級(jí)方法。 2009年以來，我國許多學(xué)科專家的共識(shí)或指南從本專業(yè)的角度對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)診療進(jìn)行了一定的規(guī)范，對(duì)該病的診療發(fā)揮了一定的指導(dǎo)作用18、19、20、21、22、23。 然而，依據(jù)臨床循證指南的制定方法，多學(xué)科參與的高尿酸

5、血癥和痛風(fēng)診治指南仍然不足。 因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)遵循國際通用GRADE等級(jí)制度，采用臨床循證指南的制定方法和工作流程，由方法學(xué)家等多學(xué)科專家參與制定中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)。 本指南旨在為臨床醫(yī)師及相關(guān)工作人員在高尿酸血癥與痛風(fēng)預(yù)防、診斷及治療方面提供臨床決策依據(jù)，減少不當(dāng)治療，識(shí)別及避免潛在的有害治療，提高治療的規(guī)律性，有效利用醫(yī)療資源。本指南針對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)的10個(gè)臨床問題，以3條總則和10條推薦意見出現(xiàn)。 前者是所有患者應(yīng)遵守的治療原則，后者是對(duì)特定對(duì)象和臨床情況的建議。 圖1總結(jié)了本指南中推薦的高尿酸血癥和痛風(fēng)的診療流程。注： ULT:尿酸降解治療NSAI

6、D:非甾體類抗炎藥CKD:慢性腎臟病COX-2 :環(huán)氧合酶2； IL-1 :白細(xì)胞介素1； TNF-:腫瘤壞死因子； VAS :視覺模擬評(píng)價(jià)法圖1高尿酸血癥和痛風(fēng)的診療流程圖一、建議總則1 .建議所有高尿酸血癥和痛風(fēng)患者保持健康的生活方式：包括控制體重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的酒精及高布丁，限制高果糖飲食的牛奶制品和新鮮蔬菜的攝取和適量飲水的豆類(豆腐等)的攝取均不推薦或限制。痛風(fēng)是一種與生活方式相關(guān)的疾病，與長期高熱量飲食和大量酒精攝入密切相關(guān)。 Choi等24系列的研究表明，體重增加是痛風(fēng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(RR=1.99，P0.01 )，體重減輕有保護(hù)作用(RR=0.61，P0.01 )。 met

7、a分析顯示，體重下降可以提高尿酸控制的達(dá)標(biāo)率，降低痛風(fēng)急性發(fā)作頻率25。 與西方飲食(指大量攝取紅肉和加工肉類、炸薯?xiàng)l、精糧、甜食和飯后甜食)相比，DASH飲食(指大量攝取水果、蔬菜、堅(jiān)果、豆類、低脂乳制品和全麥/雜糧，指鈉、甜食和飲料、紅肉和加工肉類的攝取其中重度飲酒者痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.64倍。 甜味料果糖應(yīng)用廣泛，據(jù)偏分析，富含果糖的飲料和水果使血尿酸水平明顯增加，與痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(RR=1.62，P0.000 1)27。 提示豆類食品的嘌呤含量因加工方式而異28，因此不推薦或不限制豆類的攝取。2 .建議所有高尿酸血癥和痛風(fēng)患者終身關(guān)注血尿酸水平的影響因素，始終控制血尿酸水平在理想

8、范圍：血尿酸水平的升高是高尿酸血癥和痛風(fēng)及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因。 達(dá)到血尿酸的長期標(biāo)準(zhǔn)，是明顯減少痛風(fēng)發(fā)作頻率，預(yù)防痛風(fēng)石形成，防止骨破壞，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量，是預(yù)防痛風(fēng)及其相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵。 所有患者都必須知道血尿酸水平必須控制在終身目標(biāo)范圍的240420 mol/L，為此可能需要從長期到終身服用降尿酸藥。 2018年meta分析結(jié)果顯示，降尿酸藥物依賴性平均為47%(17%83.5%)29。 與全科醫(yī)師單獨(dú)參與的常規(guī)管理相比，有專職護(hù)士參與的患者管理，兩年血尿酸控制達(dá)標(biāo)率從29.7%上升到95%，痛風(fēng)發(fā)作頻率(每年2次)從24.3%下降到8%，痛風(fēng)患者每年節(jié)約治療費(fèi)

9、用5 066英鎊30。 大多數(shù)患者需要終身降尿酸藥物治療的患者，如果低劑量藥物能維持長期尿酸標(biāo)準(zhǔn)，且沒有痛風(fēng)石證據(jù)，則可嘗試停止降尿酸藥物，但必須定期監(jiān)測血尿酸水平，使血尿酸水平維持在目標(biāo)范圍。3 .所有高尿酸血癥和痛風(fēng)患者應(yīng)了解疾病可能出現(xiàn)的危害，建議定期篩選靶器官的損害和控制相關(guān)并發(fā)癥：所有患者高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性、全身性疾病，可引起多個(gè)靶器官的損傷，影響預(yù)期壽命，定期對(duì)靶器官的損害高尿酸血癥與痛風(fēng)、腎結(jié)石和慢性腎病有明確的因果關(guān)系，同時(shí)越來越多的研究表明血尿酸升高是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素31。 合并腎損害的無癥狀高尿酸血癥患者，尿酸下降治療可以明顯改善其腎功能，延緩慢

10、性腎功能缺陷的進(jìn)展31，顯著降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓水平32。 因此，建議定期篩選、監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療靶器官損害及相關(guān)并發(fā)癥，改善整個(gè)患者的預(yù)后。二、建議意見問題1 :痛風(fēng)的診斷和高尿酸血癥的臨床分類。痛風(fēng)的診斷推薦2015年ACR/EULAR的分類標(biāo)準(zhǔn)(1B )。 無癥狀高尿酸血癥患者、關(guān)節(jié)超聲、雙能量CT或x線發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結(jié)晶沉積與痛風(fēng)性骨侵蝕可以作為亞臨床痛風(fēng)的診斷依據(jù)(2C )。 有青年發(fā)病或家族史的痛風(fēng)患者建議根據(jù)24尿尿酸排泄量和腎臟尿酸排泄分?jǐn)?shù)(FEUA )，對(duì)高尿酸血癥進(jìn)行臨床分類(2B )。2015年ACR/EULAR聯(lián)合發(fā)布了新版痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)33，以“至少發(fā)生一次

11、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛或觸痛”為加入診斷流程的必要條件。 把“關(guān)節(jié)和滑膜液中出現(xiàn)尿酸鈉結(jié)晶，出現(xiàn)痛風(fēng)石”作為確診的充分條件。 如果不滿足這一充分條件，就可以根據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果累計(jì)得分，8分時(shí)可臨床診斷痛風(fēng)，可采用訂正機(jī)人工智能輔助系統(tǒng)迅速診斷34。近年來，隨著高頻超聲35、雙能量CT3等成像手段的廣泛應(yīng)用，無癥狀高尿酸血癥患者的關(guān)節(jié)及周圍組織出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積及骨侵蝕現(xiàn)象，提示無癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)是一個(gè)連續(xù)的病理過程。 專家小組認(rèn)為，如果無癥狀的高尿酸血癥患者，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結(jié)晶沉積及痛風(fēng)性骨侵蝕，可診斷為亞臨床痛風(fēng)，從而開始相應(yīng)的治療。2006年EULAR指南對(duì)有青

12、年發(fā)病或青年發(fā)病家族史的痛風(fēng)患者，在開始降尿酸藥物治療前應(yīng)檢查腎臟尿酸排泄?fàn)顩r，指導(dǎo)尿酸藥物的選擇36。 傳統(tǒng)的高尿酸血癥分類多采用腎臟FEUA或24 h尿酸排泄量(UUE )的單一指標(biāo)，同一患者根據(jù)分類方法得到不同的分類結(jié)果。 根據(jù)2018年中國年輕痛風(fēng)患者排行的研究，一部分患者UUE600 mgd-1(1.73 m2)-1，F(xiàn)EUA5.5%，根據(jù)單一UUE分類分為生成過多型。 如果是單一FEUA分型，則被歸類為排泄減少型37。 顯然按單一指標(biāo)分類，結(jié)果一致性差，不能準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 Ichida和Matsuo等38結(jié)合臨床和基因檢查結(jié)果，提出高尿酸血癥的分型可根據(jù)UUE和FEUA的綜合判

13、定分為(1)腎臟排泄不良型： uue600 mgd-1 (1. 73 m2)-1 (2)腎臟負(fù)荷過多型： uue 600 混合型： UUE600 mgd-1(1.73 m2)-1且FEUA5.5%； 其他類型： UUE600 mgd-1(1.73 m2)-1且FEUA5.5%。 此建議在低嘌呤的飲食狀態(tài)下，充分考慮24小時(shí)腎尿酸排泄總量和腎尿酸排泄率兩個(gè)指標(biāo)，分類更準(zhǔn)確，因此本指南建議參考上述方法對(duì)高尿酸血癥進(jìn)行臨床分類。問題2 :無癥狀高尿酸血癥患者開始尿酸藥物治療的時(shí)機(jī)與控制目標(biāo)。建議無癥狀高尿酸血癥患者在血尿酸水平540 mol/L(2B )或血尿酸水平480 mol/L，有高血壓、脂質(zhì)

14、代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全的并發(fā)癥之一時(shí)，開始使用降尿酸藥物治療。 無并發(fā)癥者，建議血尿酸控制在420 mol/L。 伴有并發(fā)癥時(shí)，推薦控制在360 mol/L(2C )。對(duì)于無癥狀高尿酸血癥患者的藥物治療，各國的指導(dǎo)方針觀點(diǎn)不同19、23、39、40、41，歐美的指導(dǎo)方針39、40往往不推薦，亞洲國家像日本、中國19、23、41。 多項(xiàng)觀察研究表明，高尿酸血癥與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。 血尿酸每增加60 mol/L，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加1.4倍，新發(fā)病糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加17 % 42 ，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12 % 43 。 根據(jù)Meta分析，血尿酸水平360 mol/

15、L時(shí)痛風(fēng)發(fā)生率為0.8/1 000人年，血尿酸水平600 mol/L時(shí)痛風(fēng)發(fā)生率為70.2/1 000人年。 血尿酸水平越低，痛風(fēng)發(fā)生率越低，如血尿酸水平長期維持360 mol/L，痛風(fēng)發(fā)生率明顯降低44。 2019年Kojima等45的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(FREED )顯示，對(duì)無癥狀高尿酸血癥患者進(jìn)行非起泡干擾可以降低心腦血管不良事件的發(fā)生率，延緩腎功能不全的進(jìn)展。問3 :痛風(fēng)患者開始降尿酸藥物治療的時(shí)機(jī)和控制目標(biāo)。痛風(fēng)患者建議血尿酸480 mol/L時(shí)，開始降尿酸藥物治療(2C )，血尿酸420 mol/L，痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)2次/年，痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石、慢性腎臟病、高血壓、

16、糖尿病、血脂異常、腦中風(fēng)、缺血性心臟病、 建議在合并心力衰竭和發(fā)病年齡40時(shí)開始尿酸下降藥物治療的痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后24周后開始尿酸下降藥的治療，而服用尿酸下降藥的痛風(fēng)急性發(fā)作患者，不建議停止尿酸下降藥(2B )。 建議痛風(fēng)患者控制血尿酸360 mol/L，并發(fā)上述情況之一時(shí)，控制血尿酸水平300 mol/L(2B )。 不推薦將血尿酸長期控制在180 mol/(2B )。國內(nèi)外學(xué)者建議在痛風(fēng)發(fā)作控制24周后開始降尿酸藥物治療的患者，不建議在急性發(fā)作期停藥 41，46，47，48，49 。 特殊人群包括頻發(fā)痛風(fēng)(急性發(fā)作2次/年)、痛風(fēng)石、腎石病、發(fā)病年齡40歲、血尿酸水平480 mol/

17、L、并發(fā)癥(腎功能損害、高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭)等，一度據(jù)證實(shí)，患者血尿酸為360 mol/L，一年痛風(fēng)復(fù)發(fā)率為14%，血尿酸為480 mol/L，年復(fù)發(fā)率超過50 % 50 ； 如果血尿酸長期控制在360 mol/L，不僅可以使尿酸鹽結(jié)晶溶解，還可以減少結(jié)晶數(shù)，縮小體積，同時(shí)可以避免新的結(jié)晶形成51。 有效的尿酸下降治療，能改善痛風(fēng)患者的心、腎并發(fā)癥，降低死亡率52。 痛風(fēng)患者血尿酸的控制目標(biāo)，不同國家和地區(qū)的指導(dǎo)方針意見比較統(tǒng)一18、39、53、54。 2016年EULAR痛風(fēng)管理推薦意見，2018年臺(tái)灣地區(qū)多學(xué)科共識(shí) 17，18 均建議血尿酸的管理遵循個(gè)體化治療原則，建議所有痛風(fēng)患者血尿酸水平控制在360 mol/L，重癥痛風(fēng)患者血尿酸水平控制在300 mol/L，血尿酸控制在180 m問4 :高尿酸血癥和痛風(fēng)患者降尿酸藥的選擇。在選擇降尿酸藥物時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥物適應(yīng)證、禁忌證和高尿酸血癥的分類。 推薦其他部位的酒精、非起泡器或者苯溴馬龍作為痛風(fēng)患者的尿酸下降治療的一線藥(1B )推薦其他部位的酒精或者苯溴馬龍作為無癥狀高尿酸血癥患者的尿酸下降治療的一線藥(1B )。 單劑足量、足療程治療血尿酸尚未達(dá)到的患者，可考慮聯(lián)合使用兩種不