上海交通大學(xué)《機(jī)體防御與免疫》8.主要組織相容性復(fù)合體

1、,B細(xì)胞,BCR (mIg),Ag,Ab,特異性結(jié)合,激活補(bǔ)體,ADCC,調(diào)理作用,I型超敏反應(yīng),Th細(xì)胞,細(xì)胞內(nèi)Ag,靶細(xì)胞,Tc細(xì)胞,TCR,抗原肽 MHC I類,APC,MHC II+肽,TCR,白細(xì)胞分化抗原和粘附分子,細(xì)胞因子,主要組織相容性復(fù)合體 Major histocompatibility complex,一. HLA分子（人類的MHC分子）,Class, structure, distribution, function 分類、結(jié)構(gòu)、分布、作用,分類 每個(gè)人都有,HLA I類分子 HLA II類分子,HLA-A、HLA-B、HLA-C,HLA-DR、HLA-DQ、HLA-D

2、P,結(jié)構(gòu),Class I Class II, chain chain, chain chain,(重鏈),(輕鏈),2微球蛋白 2 microgrobulin, 2 m,1、2、3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,1、2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,1、2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段,HLA 分 子,2,1,1,1,2,2,2微球蛋白,I 類分子,II 類分子,肽結(jié)合區(qū) Peptide binding region,Ig樣區(qū) Ig like region,Transmembrane segment,Cytoplasmic segment,C,C,C,N,N,3,分布與作用,I類分子 II類分子,有核細(xì)胞表面,APC、活化T,提呈內(nèi)源

3、性抗原,提呈外源性抗原,CD8+Tc,CD4+Th,MHC class I molecules are expressed on the vast majority of cells. It is at least possible that any cells could generate peptides for presentation and recognition by CD8 T cells. MHC class II molecules have a much more restricted distribution, only those cells called antige

4、n presenting cells such as dentritic cells, macrophages, and B lymphocytes. These cells expressing MHC class II can make peptides available for recognition by CD4 T cells.,二. MHC分子與抗原肽的相互作用 Peptide-MHC interaction,pocket,1. 分子基礎(chǔ) (molecular basis),錨定位：Anchor site,錨定殘基：Anchor residue,共同基序：Consensus mo

5、tif,抗原肽上與MHC結(jié)合的部位,抗原肽錨定位上的特定氨基酸殘基,某一MHC所能提呈（結(jié)合）的抗原肽，,具有相同的錨定殘基,如：,HLA-A*0201 和 HLA-B*2705,錨定位 均為P2和P9,錨定殘基分別為 P2 L/M、P9 L/V 與 P2 R、P9 L/F,共同基序分別為 X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 與 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,2. 特點(diǎn) (characteristics),專一性 包容性,如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F,同一抗原分子被不同MHC提呈的肽段可以不同,三. 基本概念,MHC：,Major histoco

6、mpatibility complex,主要組織相容性復(fù)合體,基因群 決定移植組織相容性、與免疫應(yīng)答密切相關(guān),編碼的產(chǎn)物 提呈抗原，調(diào)控免疫應(yīng)答,MHC分子: MHC I類和II類基因編碼的能提呈抗原的蛋白分子,The MHC was discovered as an extended genetic locus containing closely linked, highly polymorphic genes that determined the outcome of tissue graft exchanged between individuals. Now we know tha

7、t the physionlogic function of MHC products on the surfaces of host cells is the presentation of peptide antigens to T cells, which is necessary for immune responses.,HLA: human leukocyte antigen 人類白細(xì)胞抗原,人類的MHC,HLA基因（HLA基因復(fù)合體），位于6號(hào)染色體短臂,HLA分子（HLA抗原）,The human MHC was studied first using antibody rea

8、ction with white blood cells and is called the human leukocyte antigen by Dausset in the 1950s.,四. MHC基因結(jié)構(gòu) (構(gòu)成) MHC gene complex,MHC由I類、II類和III類基因組成，,主要可分為二部分：,經(jīng)典I類和II類基因,其它免疫功能相關(guān)基因,(一) 經(jīng)典的MHC I類和II類基因 Classical MHC class I and class II gene,人 小鼠,HLA,H-2,I類 A、B、C,II類 DP、 DQ、 DR,I類 K、D、L,II類 Ab、Aa、Eb

9、、Ea,DPA DPB,DQA DQB,DRA DRB,(二) 免疫功能相關(guān)基因,1. 血清補(bǔ)體成分編碼基因,C4B、C4A、Bf、C2,2. 抗原加工提呈相關(guān)基因,蛋白酶體亞單位基因（PSMB）：,編碼蛋白酶體,內(nèi)源性抗原的酶解,抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（TAP）：,內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn),HLA-DM基因：,幫助外源性抗原肽段進(jìn)入MHC II類分子的抗原結(jié)合槽,HLA-DO基因：,HLA-DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白,TAP相關(guān)蛋白基因（tapasin)：,I類分子的裝配,屬III類基因,位于II類基因區(qū),3. 非經(jīng)典的I類基因（HLA-I b） Nonclassical class I gene,H

10、LA-E、HLA-F、HLA-G等,NK等殺傷性細(xì)胞表面受體的配體,4. 炎癥相關(guān)基因,位于III類基因區(qū),腫瘤壞死因子（TNF）基因家族：,TNF、LTA、LTB,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因家族：,MHC I類相關(guān)基因（MIC）家族：,熱休克蛋白（HSP）基因家族：,五. MHC遺傳特點(diǎn)及其高度多態(tài)性(polymorphism),1. MHC多態(tài)性的含義：,一個(gè)基因座位在群體中存在多個(gè)等位基因 MHC genes are highly polymorphic, meaning that there are many different alleles present among the differe

11、nt individuals in population.,例如： HLA-A基因座位(gene locus)每人都有 但基因的序列人與人可不同 有 A1、A2、A3、A9、A10等 多種（復(fù)）等位基因,人群中 張三 A1、A2； 李四 A3、A9； 王五 A2、A9； 趙六 A1、A9； 孫七 A2、A10； 錢八 A3、A9； ,表1. 目前已知的HLA等位基因數(shù)量 _ HLA I類基因 HLA II類基因 _ A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ座位 DP座位 _ 基因數(shù)量 2132 2798 1672 A座位 7 49 36 B座位 1254 179 158 _,X X A2 B46

12、 Cw3 DR9 DQ9 DPw2 X X,X X A33 B17 Cw2 DR3 DQ2 DPw3 X X,父源 母源,單體型 Haplotype,An individual inherits one haplotype from the mother and one haplotype from the father,A 2132 B 2798 C 1672 DRA 7 DRB1 1196 DQA1 49 DQB1 179 DPA1 36 DPB1 158,如果不考慮基因頻率的偏態(tài)分布（如中國人A2頻率可達(dá)48%） 和連鎖不平衡（如DRB1*0901與DQB1*0701常連鎖在一起） 則人

13、群中出現(xiàn)二人HLA完全相同的幾率為： 2132 2798 1672 7 1196 49 179 36 158 = 1020,2. HLA基因的遺傳特點(diǎn)：,共顯性表達(dá) 單體型遺傳 連鎖不平衡 Codominant expression Haplotype inheritance Linkage disequilibrium,六. MHC的生物學(xué)功能,1. 提呈抗原 參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,啟動(dòng)免疫應(yīng)答 initiate immune response,參與T細(xì)胞在胸腺中的成熟（陰性選擇和陽性選擇） T cell development in thymus,決定個(gè)體的疾病易感性 Susceptibil

14、ity to disease,調(diào)控機(jī)體免疫功能 Immune regulation,2. 參與固有免疫應(yīng)答,補(bǔ)體基因 complement 非經(jīng)典I類基因 nonclassical class I 炎癥相關(guān)基因 inflammation,The MHC and their function of antigen presentation play a cental role in the adaptive immune response,participate in innate immunity,七. HLA與臨床 HLA and clinical medicine,1. HLA與器官移植 HLA and graft rejection,組織相容性 與 HLA等位基因匹配,2. HLA異常表達(dá)與疾病 abnormal expression and disease,HLA II類分子的異常表達(dá)與某些自身免疫病有關(guān),HLA I類分子表達(dá)減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸,3. HLA與疾病關(guān)聯(lián) disease as