惡性腫瘤ppt課件

1、抗惡性腫瘤藥物,Antineoplastic Agents,1,PPT學(xué)習(xí)交流,內(nèi)容提要 一、抗惡性腫瘤藥 二、影響免疫功能的藥物,2,PPT學(xué)習(xí)交流,學(xué)習(xí)目標(biāo)： 1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義。 2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化 機(jī)制及共同的不良反應(yīng)。 3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。 4.熟悉各類(lèi)抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。 5.了解影響免疫功能的藥物。,3,PPT學(xué)習(xí)交流,概 述,腫瘤的發(fā)病情況 目前治療措施： 化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療 法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體,4,PPT學(xué)習(xí)交流,5,PPT學(xué)習(xí)交流,藥理學(xué)基礎(chǔ),6,PPT學(xué)習(xí)交流,一、抗腫瘤藥作用機(jī)制,（

2、一）抗腫瘤作用的細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：,與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無(wú)限增殖狀態(tài)。,7,PPT學(xué)習(xí)交流,1、增殖細(xì)胞群-治療靶向 增長(zhǎng)迅速的腫瘤,其GF較大,對(duì)藥物敏感。 2、非增殖細(xì)胞群,腫瘤細(xì)胞的組成：,包括靜止期細(xì)胞、無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化 細(xì)胞)和死亡細(xì)胞三部分，其中靜止期細(xì) 胞對(duì)藥物不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。,GF (growth fraction) 生長(zhǎng)比率: 增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群 中的比率。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,增殖周期中的細(xì)胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期2.DNA

3、合成期（S期）：DNA復(fù)制的時(shí)期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備4.絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二,9,PPT學(xué)習(xí)交流,細(xì) 胞 增 殖 動(dòng) 力 學(xué),10,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制,1.干擾核酸的生物合成：通過(guò)阻止DNA合成， 抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。,2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過(guò)破壞DNA 結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù) 制和修復(fù)功能。,3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物： 藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò) 程，阻止mRNA的形成。,11,PPT學(xué)習(xí)交流,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能： 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾

4、核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。,藥物可通過(guò)補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平 衡 ，從而抑制某些激素依賴(lài)性腫瘤。,5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：,12,PPT學(xué)習(xí)交流,13,PPT學(xué)習(xí)交流,二、抗腫瘤藥的分類(lèi),周期非特異性藥物 對(duì)增殖周期各期,選擇特異性不強(qiáng),其量效曲線 呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類(lèi)等。 周期特異性藥物 能夠特異性的作用于增殖周期中某一時(shí)相的 腫瘤細(xì)胞, 量效曲線呈漸進(jìn)線型。如作用于S 期的抗代謝藥物和作用于M期的長(zhǎng)春堿等。,根據(jù)作用周期或時(shí)相分,14,PPT學(xué)習(xí)交流,其它,15,PPT學(xué)習(xí)交流,16,PPT學(xué)習(xí)交流,（1）影響核酸合成(抗代謝藥);,抗腫瘤藥的分類(lèi),根據(jù)抗腫瘤作用的生化

5、機(jī)制,17,PPT學(xué)習(xí)交流,（2）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能;,18,PPT學(xué)習(xí)交流,（3）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成; 如多柔比星、放線菌素D 等。 （4）影響蛋白質(zhì)合成與功能； 如長(zhǎng)春堿類(lèi) 、紫杉醇類(lèi) 、三尖杉生 物堿類(lèi) 、 L-門(mén)冬酰胺酶等。 （5）影響體內(nèi)激素平衡; 如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選 擇性雌激素受體拮抗藥-他莫昔芬。 （6）其它。,19,PPT學(xué)習(xí)交流,抗腫瘤藥的分類(lèi),根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長(zhǎng)春新堿，喜樹(shù)堿 激素類(lèi)藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物

6、：順鉑，門(mén)冬酰胺酶，干擾素,20,PPT學(xué)習(xí)交流, 全身性腫瘤 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨 癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌。 3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療 4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法,三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征,21,PPT學(xué)習(xí)交流,耐藥性 毒性反應(yīng)大,四、化療的存在的問(wèn)題,22,PPT學(xué)習(xí)交流,天然耐藥性（natural resistance）：對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏

7、感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,五、耐藥性及耐藥機(jī)制,23,PPT學(xué)習(xí)交流,多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropic drug resistance）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,24,PPT學(xué)習(xí)交流,耐藥機(jī)制： 1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 使藥物不能通過(guò)正常方式到達(dá)腫瘤細(xì) 胞的作用部位。 2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵 出細(xì)胞外。,25,PPT學(xué)習(xí)交流,3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗 代謝作用。 4、產(chǎn)生耐藥基因 其表達(dá)

8、產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA， 使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。,26,PPT學(xué)習(xí)交流,（一）近期毒性之一 共有的毒性反應(yīng) 骨髓毒性白細(xì)胞，血小板減少 特殊：激素，博來(lái)霉素，門(mén)冬酰氨酶 胃腸毒性 惡心、嘔吐（尤其是烷 化劑，抗代謝藥多見(jiàn)） 毛囊毒性皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),六、抗腫瘤藥的不良反應(yīng),27,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）近期毒性之二 特有的毒性反應(yīng) 腎毒性及膀胱毒性 環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博來(lái)霉素，環(huán)磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿 耳毒性：順鉑 免疫抑制、肝毒性,28,PPT學(xué)習(xí)交流,（三）遠(yuǎn)期毒性 不育、致突變、致畸 致癌：第二原發(fā)性腫瘤,29,PPT學(xué)習(xí)交流,七

9、、抗惡性腫瘤藥的用藥原則,臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。,30,PPT學(xué)習(xí)交流,一般原則如下： 1根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律 增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多， 一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖 期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng) 其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期 特異性藥物殺死之。,31,PPT學(xué)習(xí)交流,相反，對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。,32,PPT學(xué)習(xí)交流,2從抗腫瘤藥物

10、的作用機(jī)制考慮 不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能 增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合 用。,33,PPT學(xué)習(xí)交流,3從藥物的毒性考慮 多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼 松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素的骨髓抑制 作用較少，可合用以降低毒性并提高 療效。,34,PPT學(xué)習(xí)交流,4從抗瘤譜考慮 胃腸道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲 裂霉素等。 鱗癌可用博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,35,PPT學(xué)習(xí)交流,這類(lèi)藥物又稱(chēng)抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物

11、。,一、干擾核酸生物合成的藥物,常用抗腫瘤藥,36,PPT學(xué)習(xí)交流,共性： 主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成， 瘤細(xì)胞可通過(guò)改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。 選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,37,PPT學(xué)習(xí)交流,目前較常用的藥物有： 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶類(lèi)核苷酸形成的藥 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互變抑制藥 6-巰基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（Ara-C）,38,PPT學(xué)習(xí)交流,39,PPT學(xué)習(xí)交流,40,PPT學(xué)習(xí)交流,

12、二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,1. 烷化劑 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基。 抗瘤譜廣,選擇性高 作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡。,41,PPT學(xué)習(xí)交流,42,PPT學(xué)習(xí)交流,2. 破壞DNA的鉑類(lèi)配合物,43,PPT學(xué)習(xí)交流,3. 破壞DNA的抗生素類(lèi),44,PPT學(xué)習(xí)交流,4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥,45,PPT學(xué)習(xí)交流,三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物,46,PPT學(xué)習(xí)交流,四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,47,PPT學(xué)習(xí)交流,五、調(diào)節(jié)

13、體內(nèi)激素平衡的藥物,48,PPT學(xué)習(xí)交流,影響免疫功能的藥物,免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,49,PPT學(xué)習(xí)交流,免疫應(yīng)答反應(yīng)分： 感應(yīng)期 是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處 理和識(shí)別抗原階段； 增殖分化期 是免疫活性細(xì)胞被抗原激 活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段； 效應(yīng)期 致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶 細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液 免疫效應(yīng)。,50,PPT學(xué)習(xí)交流,51,PPT學(xué)習(xí)交流,影響免疫功能的藥物： 1、免疫抑制藥 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增強(qiáng) （immunopotentiating drugs）,52,PPT學(xué)習(xí)交流,一、免疫抑制藥,共同特點(diǎn)：缺乏選擇性和特異性，對(duì)正 常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對(duì)初 次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，對(duì)再次 則弱；藥物作用與給藥時(shí)間、抗原刺激 時(shí)間間隔和先后順序密切相關(guān)； 多數(shù)有 非特異性抗炎作用。,53,PPT學(xué)習(xí)交流,1.器官移植: 防止排斥反應(yīng)，有良好的治療效果,2.自身免疫性疾病: 只能緩解癥狀,不能根治,免疫抑制藥的臨床適應(yīng)證及評(píng)價(jià),54,PPT學(xué)習(xí)交流,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制藥的共同不良反應(yīng),55,PPT學(xué)習(xí)交流,主要