藥理學課件39-抗菌藥物概論.ppt

1、第三十九章抗菌藥物概論，(第39章抗菌劑的一般考慮) (四川大學華西醫(yī)學中心周黎明)，抗菌藥物概論主要內(nèi)容，抗菌藥物的發(fā)展簡史常用術(shù)語抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性，關(guān)鍵概念（重點)，抗菌劑是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展中最引人注目的例子抗微生物藥是現(xiàn)代藥物發(fā)展中最常用和最具有潛力的一類藥物，關(guān)鍵概念（重點)，一般概念包括抗菌劑的作用機制、細菌耐藥性機制、抗菌譜、化療指數(shù)、抑菌藥物、殺菌藥物、最小抑制濃度、最小殺菌濃度和抗生素后效應本章的基本概念包括抗微生物藥作用機制、耐藥機制、抗菌譜、化療指數(shù)、抑菌藥、殺菌藥、最低抑菌濃度、最低殺菌濃度和抗生素后效應，關(guān)鍵概念（重點)，抗菌劑的作用機制包括抑制細胞壁合成，蛋白

2、質(zhì)合成的抑制或修飾抗微生物藥的作用機制：抑制細菌細胞壁的合成、抑制或影響蛋白質(zhì)的合成，關(guān)鍵概念（重點)，核酸合成或代謝的修飾，葉酸代謝的干擾，細胞膜的損傷抗微生物藥的作用機制還包括影響核酸的合成與代謝、干擾葉酸的代謝、破壞細胞膜，關(guān)鍵概念（重點)，細菌耐藥性的機制包括酶的產(chǎn)生、藥物靶位的改變、藥物攝取的減少或藥物代謝或失活的增加。細菌的耐藥機制有：產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶、抗菌藥物作用靶位的改變、減少藥物的吸收、增加藥物的代謝與滅活，關(guān)鍵概念（重點)，本章將討論對選擇合適的抗生素、抗生素組合的使用和化療預防的適應癥非常重要的原則。本章主要討論抗菌藥物的適應證、抗菌藥的聯(lián)合應用、抗菌藥物的預防應用。

3、抗微生物藥物用于治療病原微生物的感染性疾病，能夠抑制和殺死病原微生物而不損傷人體細胞。主要有抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥?？咕幬?、化療介紹：對所有病原體引起的疾病的藥物治療，包括微生物、寄生蟲甚至腫瘤細胞?；熕幬镌陬A防和治療疾病時應注意宿主生物、病原體和藥物之間的關(guān)系。古希臘人用雄性羊齒植物作為腸道驅(qū)蟲藥，古代印度人用大風子治療麻風病，古代中國人用豆腐模具治療疔瘡和癰。歷史書上還記載，16世紀水銀被用來治療梅毒，17世紀金雞納樹皮被用來治療瘧疾。1935年，德國學者多馬克報告說，紅色染料Prontosil對感染鏈球菌和其他細菌的小鼠有保護作用。1929年弗萊明(1929)發(fā)現(xiàn)了青霉培養(yǎng)液的抗

4、菌作用。1940年，弗洛里和鏈跟隨弗萊明(1929)提取青霉素晶體作為細菌感染性疾病的化學療法。因此，抗生素的“黃金時代”誕生了。常用術(shù)語，抗菌譜，抗菌范圍，廣譜，對多種病原微生物有效，抗菌譜窄，僅對一種細菌或幾種細菌有效，趨化指數(shù)ci是評價化療藥物有效性和安全性的指標。化療指數(shù)： d50/ED50或LD5/ED95越大，藥物毒性越小。抑菌藥物在不殺死細菌的情況下抑制細菌的生長和繁殖。抑菌藥物不僅能抑制細菌的生長和繁殖，還能殺死它們。最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)是指在體外培養(yǎng)1824小時后，能抑制培養(yǎng)基中病原菌的生長，能殺死培養(yǎng)基中的細菌或使細菌數(shù)量減少99.9%的濃度，稱為最

5、低殺菌濃度。抗生素后效應(PAE)是指在抗生素濃度下降、降至最低抑菌濃度以下或細菌與抗生素短時間接觸后消失后，細菌生長持續(xù)受到抑制的效應。第二節(jié)抗生素的作用機制、對病原體生化代謝的干擾、對其結(jié)構(gòu)和功能的影響、正常生長和繁殖能力的喪失、對病原體的抑制或殺滅，(1)干擾細菌細胞壁的合成，(2)改變質(zhì)膜的滲透性，(2)抑制蛋白質(zhì)合成(蛋白質(zhì)合成的修飾)，(4)影響核酸/脫氧核糖核酸合成，(5)影響葉酸代謝，(1)抑制細胞壁的合成， 細菌細胞壁的特性：細菌細胞壁位于細胞的質(zhì)膜之外，而人類細胞沒有堅韌的結(jié)構(gòu)來維持細菌細胞的完整性。 細胞壁的主要成分是肽聚糖，也稱為粘肽。革蘭氏陽性菌細胞壁厚，多糖肽含量約

6、為50%。細菌的滲透壓很高。革蘭氏陰性菌的細胞壁相對較薄，多糖肽僅占1%，且更多呈類脂狀。細菌的滲透壓較低。革蘭氏陰性菌的細胞壁不同于陽性菌。肽聚糖層含有特殊成分，如脂多糖、外膜和脂蛋白。外膜在多糖肽層的外面，多糖肽層由磷脂、脂多糖和一組特定的蛋白質(zhì)組成。它是陰性菌對外界、革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌的保護屏障，并干擾對細胞壁合成的抑制。青霉素和頭孢菌素通過抑制細胞壁的合成發(fā)揮作用。其機制之一是與PBPS (PBPS)結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙多糖肽的交聯(lián)，導致細菌細胞壁缺陷，喪失屏障功能，使細菌細胞膨脹、變形、破裂和死亡。(2)干擾了質(zhì)膜的滲透性，多肽抗生素如多粘菌素含有多個陽離子極性基團和含有

7、脂肪酸的直鏈肽，其陽離子可與質(zhì)膜中的磷脂結(jié)合，從而破壞膜功能。兩性霉素B能選擇性地與真菌質(zhì)膜中的麥角固醇結(jié)合，形成一個孔道，該孔道改變膜的通透性，并由于細菌中蛋白質(zhì)、氨基酸和核苷酸的滲漏而導致細胞死亡。(3)蛋白質(zhì)合成的抑制、細菌核糖體的沉降系數(shù)和人體細胞核糖體的沉降系數(shù)：70S，人體可解離成50S亞基和30S亞基：80S，人體細胞可解離成60S亞基和40S亞基的核糖體與細菌核糖體具有不同的生理生化功能?？咕幬锟梢赃x擇性地影響細菌蛋白質(zhì)的合成，而不影響人類細胞的功能。抑制蛋白質(zhì)合成的藥物作用于細菌蛋白質(zhì)合成的三個階段，即肽鏈延伸的起始和合成的終止。(4)影響核酸/脫氧核糖核酸合成的修飾，利福

8、平特異性抑制細菌脫氧核糖核酸依賴的核糖核酸聚合酶，阻礙核糖核酸合成，喹諾酮類抑制脫氧核糖核酸回旋酶，抑制細菌脫氧核糖核酸復制和核糖核酸轉(zhuǎn)錄核酸類似物如阿糖腺苷和更昔洛韋，它們抑制病毒脫氧核糖核酸合成，阻礙病毒復制并發(fā)揮抗病毒作用。(5)干擾葉酸代謝。細菌在環(huán)境中不能利用葉酸，但必須利用對氨基苯甲酸和二氫蝶呤在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸。四氫葉酸磺酰胺和甲氧芐啶在二氫葉酸還原酶的作用下形成，可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，并影響細菌中的葉酸代謝，導致細菌生長和繁殖失敗，與抗結(jié)核藥物對氨基水楊酸爭奪二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核分枝桿菌的生長和繁殖。細菌耐藥性，也稱為耐

9、藥性，是細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。這是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)。當微生物接觸到抗菌藥物時，它們也會通過改變代謝途徑或制造相應的滅活物質(zhì)來抵抗抗菌藥物，從而產(chǎn)生耐藥性。(2)耐藥類型：固有耐藥(自然耐藥)獲得性耐藥細菌固有耐藥的特點是由細菌染色體基因決定，不會代代相傳。(3)耐藥機制，1 .產(chǎn)生使抗菌藥物失活的酶；2.改變抗菌藥物的作用目標；3.改變細菌外膜的通透性；4.影響主動流出系統(tǒng)，耐藥機制。細菌接觸抗生素后，獲得性耐藥性由質(zhì)粒介導。通過改變自身的代謝途徑，它不能被抗生素殺死。細菌獲得的耐藥性特征可以在不接觸抗生素的情況下消失。耐藥性基因可以通過質(zhì)粒代代相傳，成為固有的耐藥性。1

10、。一種產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，-內(nèi)酰胺酶(-內(nèi)酰胺酶)由染色體或質(zhì)粒介導。對-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性主要是由于細菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶裂解-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素失去抗菌作用。氨基糖苷類修飾酶：細菌與氨基糖苷類抗生素接觸后產(chǎn)生失活酶，使后者失去抗菌作用。其他酶：細菌可以產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)來滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素失活；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷酸轉(zhuǎn)移酶使林可霉素失活。2.抗菌藥物的靶點發(fā)生變化。由于目標蛋白與抗生素結(jié)合的變化，細菌與抗生素接觸后產(chǎn)生新的目標蛋白。3.細菌外膜的滲透性發(fā)生變化。細菌接觸抗生素后，可以通過改變孔蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜滲透性。4.主動外排系統(tǒng)受到影

11、響，一些細菌可以將進入細菌的藥物泵出體外。因為這個泵需要能量，所以被稱為主動外排系統(tǒng)。外排系統(tǒng)由三種蛋白質(zhì)組成，即轉(zhuǎn)運蛋白、附加蛋白和外膜蛋白，它們都是不可缺少的。也稱為三外排系統(tǒng)，圖40-4革蘭氏陰性菌的抗生素外排泵。多藥外排泵穿過革蘭氏陰性桿菌的內(nèi)外膜。這些泵是由三種蛋白質(zhì)組成的，并被質(zhì)子力所吸收。該泵的表達是引起耐藥性的一個重要原因，(4)耐藥基因轉(zhuǎn)移、突變、轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化、接合、突變的方式，這種方式發(fā)生在敏感細胞之前，發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程中，這使得其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并且不再與藥物結(jié)合，這種方式發(fā)生在負責藥物轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子中，從而改變了靶標。轉(zhuǎn)運蛋白或失活酶的表達、轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)導是通過噬菌體完