仿制制劑的處方工藝研究（PPT 47頁）.ppt

1、仿制藥處方技術(shù)研究，內(nèi)容，前言，1，仿制藥處方技術(shù)研究的基本思路，2，處方研究與案例分析，3，制劑技術(shù)研究與案例分析，4，5，一般結(jié)論，前言，處方設(shè)計(jì)研究不足，關(guān)鍵流程環(huán)節(jié)缺乏研究和有效控制，流程難以規(guī)模化，新注冊(cè)方法貫徹相關(guān)指導(dǎo)原則，仿制藥提高藥品質(zhì)量仿制藥處方與流程研究的重點(diǎn)，仿制藥處方流程研究的基本思路，1。加強(qiáng)處方研究，提高原料和輔料的質(zhì)量控制；注重處方設(shè)計(jì)，選擇重點(diǎn)調(diào)查項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化。基本思路1:研究的一般原則和方法與化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則相同。在加強(qiáng)制備工藝研究的工藝選擇和設(shè)計(jì)中，應(yīng)充分考慮工業(yè)放大生產(chǎn)的可行性。關(guān)鍵流程環(huán)節(jié)和流程參數(shù)控制流程驗(yàn)證，仿制藥處方流程研究

2、的基本思路，基本思路2:何時(shí)可以獲得仿制藥的部分或全部處方和流程信息？可以獲得仿真產(chǎn)品的詳細(xì)配方組成，并可以比較和驗(yàn)證仿真產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝(方法和參數(shù))。輔料的質(zhì)量、來源和原材料的規(guī)格是否一致？在不一致的情況下，有必要調(diào)查變更是否影響生產(chǎn)設(shè)備和關(guān)鍵過程控制的一致性。在不一致的情況下，有必要調(diào)查影響藥物溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收和療效的重要理化參數(shù)或指標(biāo)的變化是否一致。案例分析，當(dāng)?shù)厣a(chǎn)微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等。藥物薄膜衣片的穩(wěn)定性與國(guó)外處方相同，穩(wěn)定性與國(guó)外公司不同。經(jīng)過6個(gè)月40/RH75%的加速后，三批樣品中有關(guān)物質(zhì)的增加量高于國(guó)外產(chǎn)品，一批樣品中雜質(zhì)A達(dá)到0.62%(0.5查找原

3、因)，工藝與國(guó)外產(chǎn)品基本相同，但涂裝設(shè)備不一致。本地：普通涂布機(jī)；國(guó)外：高效包衣機(jī)的結(jié)果：干燥效果差影響片劑的水分含量，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)快速增加，這與國(guó)外產(chǎn)品的穩(wěn)定性不同。仿制藥處方工藝研究的基本思路，基本思路3:研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量符合相應(yīng)要求，工藝和質(zhì)量穩(wěn)定。處方和制劑工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大工藝之間的聯(lián)系，重視工藝中關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究，制定有效的工藝控制方法，進(jìn)行工藝驗(yàn)證和放大研究，進(jìn)行處方研究和案例分析，獲得詳細(xì)的仿制藥處方。首先，分析處方的合理性，如果處方合理，進(jìn)行比較和驗(yàn)證研究，并確定用途；如調(diào)整輔料用量，進(jìn)行篩選和優(yōu)化研究。如果沒有

4、使用處方，請(qǐng)進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。案例分析：復(fù)方巴布軟膏(申請(qǐng)國(guó)產(chǎn)化)輔料的種類、用量和生產(chǎn)工藝與國(guó)外公司不同主要問題，輔料的來源和質(zhì)量與進(jìn)口產(chǎn)品不同，因此沒有充分的比較和驗(yàn)證研究：該產(chǎn)品的體外透皮試驗(yàn)與國(guó)外產(chǎn)品進(jìn)行比較，沒有與國(guó)外產(chǎn)品質(zhì)量(如貼劑的特征指標(biāo)：粘附性等)進(jìn)行比較研究。)。處方調(diào)研和案例分析，在仿制處方中，輔料種類明確，劑量和規(guī)格不明，并對(duì)處方的合理性進(jìn)行了分析。如果合理，進(jìn)行劑量篩選和優(yōu)化研究；如果沒有使用處方，需要進(jìn)行詳細(xì)的處方研究；綜合國(guó)產(chǎn)仿制品。處方研究和案例分析，仿制品的處方未知,處方成分調(diào)查原輔料、理化性質(zhì)、粒徑、晶型、溶解度、對(duì)光、熱、濕、氧、雜質(zhì)的固/液穩(wěn)定性等。生

5、物學(xué)特性、藥代動(dòng)力學(xué)特性、在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性等。原材料、合法來源及相關(guān)證明文件的選擇和質(zhì)量控制；質(zhì)量能滿足制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。輔料選擇的一般原則符合藥用要求；與主藥不應(yīng)有不良反應(yīng)；根據(jù)制備需要，選擇必要的輔料。除了詳細(xì)考察輔料的理化性質(zhì)外，還應(yīng)注意：市場(chǎng)上產(chǎn)品的給藥途徑，以及該給藥途徑下輔料的安全性。有沒有更好的輔助材料來代替它？(硫柳汞是一種眼科抑菌劑，對(duì)角膜上皮細(xì)胞有很大的損傷。)每種給藥途徑下的合理劑量范圍是否超出常規(guī)劑量？劑量有可靠的依據(jù)嗎？配伍：藥物與輔料之間、不同輔料之間、注射用原輔料之間的質(zhì)量控制。采用批準(zhǔn)注射路線的原料。如果采用非注射途徑，應(yīng)細(xì)化原材料，并建立內(nèi)部控制標(biāo)

6、準(zhǔn)。重點(diǎn)：精煉工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精煉工藝及其研究數(shù)據(jù)；精煉前后質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)?；瘜W(xué)雜質(zhì)研究?jī)?nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則：重點(diǎn)是在原有標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加強(qiáng)對(duì)影響藥品安全指標(biāo)的控制。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性研究，以驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的基本原則和輔料的合理選擇是否符合注射要求；在滿足需要的前提下，種類和劑量應(yīng)盡可能?。槐M量使用常用的注射輔料。注射用原輔料的質(zhì)量控制，除下列情況外，未經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的注射用輔料應(yīng)與制劑一并注冊(cè)：由外國(guó)公司生產(chǎn)的用于境外上市注射的輔料，未經(jīng)官方批準(zhǔn)進(jìn)口的，應(yīng)申請(qǐng)臨床應(yīng)用；暫時(shí)不需要進(jìn)口藥品注冊(cè)證。 并提供輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等質(zhì)量控制數(shù)據(jù)，以

7、提供更好的SFDA進(jìn)口驗(yàn)收。 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前使用的輔料應(yīng)進(jìn)行進(jìn)口注冊(cè)。關(guān)注：這種輔料的用量是多少？在國(guó)外打針有什么用？輔料配伍性研究，指導(dǎo)原則：大劑量輔料：原料藥/輔料=1: 5，小劑量物理混合輔料：原料藥/輔料=1: 0.25 1: 0.05物理混合考察 1。影響因素測(cè)試條件(強(qiáng)光、熱和濕度)，時(shí)間10天？更久？2.加速試驗(yàn)40/75%相對(duì)濕度，1個(gè)月？注如果選擇最新國(guó)外說明書中未出現(xiàn)的賦形劑作為對(duì)照組，則有必要研究賦形劑的相容性。處方篩選和優(yōu)化、制劑基本性能評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)試驗(yàn)(如比較法、正交設(shè)計(jì)等)。)作出最佳選擇考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，注意準(zhǔn)備考察穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的個(gè)性指標(biāo)。對(duì)于通過制

8、劑基本項(xiàng)目調(diào)查的樣品，可以選擇兩種以上的處方樣品，繼續(xù)進(jìn)行影響因素的調(diào)查，加快調(diào)查速度，直到能夠區(qū)分不同的處方，確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。對(duì)于仿制藥，常規(guī)制劑的處方和工藝已在臨床實(shí)踐前確定。特殊制劑，如緩釋制劑，應(yīng)根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化。實(shí)施例：對(duì)緩釋制劑的體外研究顯示釋放符合要求，而體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋放速度太快。案例分析、處方組成調(diào)查原材料質(zhì)量控制不符合要求。注射用粉防己堿口服/質(zhì)量控制(其他生物堿8%，薄層色譜法)，含量為98.0%(滴定法)，注射用氯諾昔康口服，質(zhì)量控制不細(xì)化(有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)總量為1.0%，處方組成檢查-輔料質(zhì)量控制不符合多烯磷脂酰膽堿注射液處方組成的要求)?？诜?/p>

9、用膽堿、維生素E、苯甲醇等主要輔料膽酸，輔料質(zhì)量控制不符合化學(xué)注射劑的基本技術(shù)要求。案例分析、各種膽堿鹽類、防腐劑、抗氧化劑的質(zhì)量控制、防腐劑和抗氧化劑的不充分篩選，以及在不考慮輔料的效果和穩(wěn)定性的情況下確定其用量的可靠依據(jù)。膽堿鹽類熊去氧膽酸 CP2005口服制劑質(zhì)量控制含量：98.5%，滴定；雜質(zhì)控制：薄層色譜法豬去氧膽酸升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)人工牛黃原料含量：98.0%，滴定法；雜質(zhì)控制：無膽酸中藥標(biāo)準(zhǔn)人工牛黃原料含量：80%，紫外法；雜質(zhì)控制：無脫氧膽酸鈉未經(jīng)批準(zhǔn)的制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)脫氧膽酸鈉，無進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)的證明文件，無制備工藝、質(zhì)量控制等研究資料。病例分析：注射用霉酚酸酯原料藥口服，雜質(zhì)含量高(2.

10、0%)；聚山梨酯80非注射用規(guī)格，化學(xué)產(chǎn)品，未精制，質(zhì)量控制不符合要求，應(yīng)參考?xì)W洲藥典/英國(guó)石油公司標(biāo)準(zhǔn)，并滿足其他相關(guān)要求；注：考慮到二甘醇的毒性，乙二醇和二甘醇加入到殘留溶劑檢測(cè)中，限值分別為10ppm和0.25。含量測(cè)定：油酸限度在60.0以上，其他脂肪酸限度和項(xiàng)目可參照英國(guó)石油公司。顏色對(duì)其質(zhì)量有影響，需要加以控制：顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基的混合、較高分子量聚合物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等)。)?？诜o藥為淡黃色至橙黃色注射參考血壓(幾乎無色)。案例分析表明，處方設(shè)計(jì)沒有考慮藥物和輔料的性質(zhì)，處方設(shè)計(jì)不合理。二巰基丁二酸膠囊處方二巰基丁二酸250毫克，滑石粉2.5毫克主要問題該

11、藥水溶性差。處方設(shè)計(jì)中只選擇一種輔料，設(shè)計(jì)了兩個(gè)處方。篩選出鹽酸小檗堿50g、輔料50g、日落黃50g1000g。主要問題處方設(shè)計(jì)中沒有日落黃的劑量依據(jù)！在案例分析中，處方篩選和優(yōu)化缺乏重點(diǎn)檢查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，不能說明處方的可行性。處方篩選設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察其性質(zhì)、顆粒流動(dòng)性、硬度、酸堿度、熔融時(shí)限、含量及有關(guān)物質(zhì)?！局饕獑栴}】克霉唑是水不溶性藥物溶出度的重點(diǎn)檢查項(xiàng)目？建議陰道制劑(片劑、栓劑、泡騰片等)的處方研究應(yīng)引起重視。):水溶性差的原料的粒度控制；溶出度的研究。案例分析：雙氯芬酸鈉凝膠處方篩選設(shè)計(jì)了4個(gè)處方，并對(duì)外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行了考察。主要問題外用制劑的透皮給藥，與療效相關(guān)

12、的重要項(xiàng)目-透皮滲透的比較研究？建議應(yīng)重視外用制劑處方的研究：體外透皮對(duì)比研究；考慮(可能的藥效學(xué)研究)。多潘立酮混懸液處方主藥：尼泊金甲酯1.0克，尼泊金丙酯0.2克，輔料：蔗糖300克，懸浮劑1000毫升。主要問題處方?jīng)]有經(jīng)過篩選。含糖量為30，沒有防腐劑用量的試驗(yàn)依據(jù)(篩選穩(wěn)定性試驗(yàn))注防腐劑用量如沉降體積比、粘度和再分散性應(yīng)通過篩選和試驗(yàn)(功效)來確定。2003年會(huì)議紀(jì)要中的崩解時(shí)限檢查處方工藝要求。工業(yè)口腔崩解表指南美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)為處方過程應(yīng)首先考慮其劑型的特點(diǎn)(在唾液中快速崩解，服用時(shí)無需咀嚼或使用液體)。美國(guó)食品和藥物管理局無意將其作為區(qū)分不同劑型的標(biāo)準(zhǔn)！小片劑重量：食品

13、和藥物管理局推薦500毫克賦形劑的水溶性？口服殘留物？礫石感覺？病例分析：伏格列波糖口腔崩解片處方0.2毫克，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占45%以上。問題崩解時(shí)限檢查合格，忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，優(yōu)質(zhì)分散片可能通過檢查問題分析。處方組成考察：主藥水溶性好，體積小(0.2毫克)。輔料的合理選擇：溶解度、口感和粒度。處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感佳；選擇合適的賦形劑處方篩選和優(yōu)化：控制影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目，如賦形劑粒度；崩解時(shí)限是處方篩選中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。該方法應(yīng)考慮劑型的特點(diǎn)，并具有良好的鑒別能力。注：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)更重要。此案給了我們一個(gè)提示，認(rèn)真調(diào)查

14、研究仿制藥的處方組成。當(dāng)有可能查閱資料時(shí)，注意分析所列處方組成的合理性。哪個(gè)更好？對(duì)原料進(jìn)行質(zhì)量控制(給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等)和輔料(給藥途徑、劑量范圍、發(fā)揮作用的適宜條件、劑型、生產(chǎn)企業(yè)等。)符合要求嗎？應(yīng)充分了解仿制藥的物理和化學(xué)特性。注意輔料/主藥的配伍。處方設(shè)計(jì)應(yīng)闡明調(diào)查的目的。有針對(duì)性的研究是基于早期藥物/賦形劑的有針對(duì)性的設(shè)計(jì)，并系統(tǒng)地設(shè)計(jì)用于篩選研究的各種處方；實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有助于簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)；處方與制劑工藝密切相關(guān)，制劑工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大工藝之間的銜接，在處方設(shè)計(jì)中應(yīng)予以重視。這個(gè)案例提醒我們，處方篩選和檢驗(yàn)指標(biāo)的優(yōu)化是非常重要的，檢驗(yàn)方法也是非常重要

15、的，但是通過研究可以找到最佳的處方，避免在對(duì)完整的申請(qǐng)材料的“研究”中缺少重要的檢驗(yàn)指標(biāo)，處方篩選結(jié)果不可靠！不溶性藥物制劑，缺乏溶解？注射：缺乏相關(guān)物質(zhì)？含量測(cè)定方法不排斥嗎？處方篩選和檢查方法應(yīng)能發(fā)現(xiàn)不同處方之間的差異-研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則確定的影響制劑質(zhì)量的處方關(guān)鍵因素-加強(qiáng)后續(xù)生產(chǎn)中的控制、制劑工藝研究和案例分析，可獲得仿制品的詳細(xì)制備工藝分析。應(yīng)通過改變工藝(如工藝參數(shù)、使用不同設(shè)備等)來研究制備工藝的合理性，如工藝的合理比較和驗(yàn)證。)。仿制品的制備過程中劑型、原料藥和輔料的特性未知，應(yīng)選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究，確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)；關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制；工藝驗(yàn)證是選擇制備工藝的基本考慮，結(jié)合劑型的特點(diǎn)、藥物和輔料的理化性質(zhì)以及要達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)，選擇工藝具有多晶型：為了避免引起晶型轉(zhuǎn)變(當(dāng)晶型與穩(wěn)定性/BE有關(guān)時(shí))，它是濕的和熱的揮發(fā)性藥物：最后添加，以避免制備過程中的損失。例如，緩釋制劑：滲透泵技術(shù)零級(jí)釋放親水凝膠骨架片技術(shù)具有簡(jiǎn)單、輔料易得、易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)放大生產(chǎn)的可行性。脂肪乳注射液可控的工業(yè)放大生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量