藥物基因組學(xué)與個(gè)體化藥物治療方案.ppt

1、二炮總院藥劑科 羅 靜,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化藥物治療,主要內(nèi)容,研究背景,藥物治療的個(gè)體差異現(xiàn)象無法用傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)解釋,基因與藥物作用的關(guān)系原理,基 因,蛋白合成,舉例：抗癲癇藥丙戊酸鈉的相關(guān)代謝酶CYP2C19 其基因最主要的兩個(gè)突變位點(diǎn) CYP2C19*2:第5外顯子681位 GA CYP2C19*3:第4外顯子636位 GA,基本概念,藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ) 從單基因角度，研究基因突變位點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)的改變，闡述藥物作用發(fā)生異常的遺傳學(xué)機(jī)制。 藥物基因組學(xué)發(fā)展、應(yīng)用 在基因組水平上，應(yīng)用基因組學(xué)的信息和研究方法，通過分析DNA的遺傳變異和監(jiān)測基因表達(dá)譜，以闡明藥物反應(yīng)差異的遺傳學(xué)本質(zhì)； 以藥物

2、效應(yīng)和安全性為主要目標(biāo)，研究藥物體內(nèi)過程差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)，從而研究開發(fā)新的藥物和合理用藥方法。,主要內(nèi)容,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化藥物治療,基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀 單基因單因素分析 基于遺傳信息的個(gè)體化藥物治療研究現(xiàn)狀 多基因多因素應(yīng)用分析,基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀,相代謝酶CYP450超家族,共涉及1000種藥物的代謝 12種亞型：CYP1、CYP2、CYP3 15個(gè)亞家族：AQ 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等,CYP2C9涉及120種左右的藥物代謝,代表藥物 華法林 CYP2C9*1正常劑量 CYP

3、2C9*2（36等）代謝減慢，需降 低藥量 其他藥物 苯妥英、氟西汀、磺胺甲基異惡唑等,CYP2D6涉及多于150種藥物代謝,主要代謝抗抑郁藥、精神類藥物 共有75個(gè)等位基因，一半以上在我們中國人中出現(xiàn) 亞洲人群中*10位點(diǎn)突變頻率較高 利用基因芯片技術(shù)可測得CYP2D6的29個(gè)等位基因,CYP2C9*1正常劑量 CYP2C9*2（35等）代謝加快，需增加藥量,相代謝酶,TPMT硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶（代謝硫嘌呤類藥物） 高 活 性TPMT野生純合子90人群 中等活性TPMT突變雜合子10人群 極低活性TPMT突變純合子 酶缺失 UGT尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶 UGT1A1具有30個(gè)基因突變位點(diǎn)

4、，*28在個(gè)人群中分布廣 UGT1A6突變降低對(duì)丙戊酸代謝,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MDR1(多藥耐藥基因) 調(diào)控許多藥物吸收、分布和排泄過程 與膽紅素、抗癌化療藥物、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、HIV型蛋白抑制劑有關(guān) 藥物靶蛋白ADRB2 編碼人2腎上腺受體 人類白血球抗原HLA-B HLA-B變異，將引起某些藥物的嚴(yán)重皮膚反應(yīng),Obama (2007.3) 基因和個(gè)體化醫(yī)療法案 個(gè)人基因信息服務(wù)公司 23andme 提供有趣的特征報(bào)告、祖先來源和基因比對(duì)服務(wù) 特點(diǎn)：提供基于基因結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)社區(qū)交流。并提供疾病與健康的研究報(bào)告 DNA Direct 虛擬的基因醫(yī)藥店 給患者及其醫(yī)生提供如何改善健康、降

5、低風(fēng)險(xiǎn)的建議 Navigenics 為客戶提供十幾種常見疾病的患病機(jī)率；提供健康生活的個(gè)人計(jì)劃 特點(diǎn)：與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界形成廣泛的合作，在醫(yī)學(xué)上具有臨床價(jià)值 黃卡專利,基于遺傳信息的個(gè)體化服務(wù) 大勢所趨,基于遺傳信息的個(gè)體化藥物治療研究現(xiàn)狀,個(gè)體化藥物治療涉及多因素 遺傳因素只占60%左右 還包括年齡、性別、體重、生理與病理機(jī)能（如血紅蛋白值等）、用藥劑量、用藥方案等 藥物體內(nèi)過程往往受多基因影響 丙戊酸鈉：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6 華法林：CYP2C9、VKORC1,單獨(dú)分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結(jié)果更接近真實(shí)情況,問題： 研究工作多為國外，樣本多為國外，且數(shù)量和深

6、度有限，由于種族差異，國外研究結(jié)果對(duì)國內(nèi)臨床用藥指導(dǎo)意義有限 研究結(jié)果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少 單位點(diǎn)、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因（多位點(diǎn)）多因素定量化的分析與方案 多數(shù)研究停留在實(shí)驗(yàn)室，缺少適于臨床工作的個(gè)體化方案 缺乏能提供該類專業(yè)藥學(xué)服務(wù)的臨床藥師,個(gè)體化藥物治療方案的類別,定性,定量,單位點(diǎn),多位點(diǎn),單因素,多因素,方案1,方案2,方案4,方案3,方案5,方案6,方案7,方案8,臨床上可使用,臨床上可參考,西妥昔單抗,單位點(diǎn)、單因素、定性方案,基因拷貝數(shù)增高,治療獲益明顯,多位點(diǎn)、單因素、定量方案,CYP2C19、CYP2C9基因3

7、個(gè)位點(diǎn) 與丙戊酸用量,CYP2C19*2 G681A,CYP2C19*3 G636A,CYP2C9*3 A1075C,A,A,G,G,A,A,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,A,A,A,各單體型體重劑量(mgkg-1)的顯著性差異,25.07.1,25.07.1,26.08.2,18.43.9,22.66.7,18.43.9,100%,100%,100%,74%,90%,74%,方案7,多位點(diǎn)、單因素、定量方案,癲癇患兒,681GA-636GG-1075AC 正常劑量的74,681AA-636GG-1075AA 正常劑

8、量的90,其他基因型患者 正常劑量,6歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的10074 74,612歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的9274 68,12歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的7874 58,6歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的10090 90,612歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的9290 83,12歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的7890 70,6歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量,612歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的92,12歲 標(biāo)準(zhǔn)劑量的78,正常劑量：藥品在野生型中的正常用量，25.0mgkg-1 標(biāo)準(zhǔn)劑量：藥品在6歲以下野生型兒童中的用量，25.8mgkg-1,挑戰(zhàn)：多因素環(huán)境下遺傳因素的影響,血藥濃度,顯 著 相 關(guān),基因 多態(tài)性,基因 多態(tài)性,其它1,其它2,其它n,？ ？,血藥濃度,直接膽紅素水平,挑戰(zhàn)：多因素環(huán)境下遺

9、傳因素的影響,環(huán)孢素谷濃度,顯 著 相 關(guān),CYP3A5*3 MDR1 C3435T (單因素) (多因素),血紅蛋白值,用藥劑量,腎移植 手術(shù)時(shí)間 POD,1周,2周,3周2月,3月半年,顯 著 相 關(guān),血紅蛋白值,用藥劑量,顯 著 相 關(guān),血紅蛋白值,用藥劑量,顯 著 相 關(guān),半年,不同三聯(lián)療法,血紅蛋白值,用藥劑量,顯 著 相 關(guān),MDR1 C3435T (單因素),主要內(nèi)容,FK506（他克莫司）腎移植患者的抗排斥反應(yīng) 不同腎移植患者基因多態(tài)性他克莫司初始劑量范圍的研究 單基因單因素定量方案研究 前瞻性、多中心、開放性研究,三、我們在藥物基因組學(xué)方面做的工作,三、我們在藥物基因組學(xué)方面做的工作,丙戊酸鈉抗癲癇一線藥 CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 UGT1A6 下一步工作的方向： 多基因多因素定量化方案研究,三、我們在藥物基因組學(xué)方面做的工作,抗腫瘤藥物 氟尿嘧啶胸苷酸還原酶，二氫嘧啶脫氫酶 鉑類X線交叉修復(fù)互補(bǔ)基因，核苷酸切除修復(fù)互補(bǔ)基因 分子靶向藥物 表皮生長因子受體單抗（K-r