抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用

1、抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用,南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腎臟科,正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶,生理情況,凝血,抗凝/纖溶,凝血 血管壁 血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等， 特別ADP使血小板產(chǎn)生不可逆聚集）抗凝/纖溶 最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋 放酶 蛋白C ：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結(jié)合；增加t-PA 纖溶：t-PA/u-PAPAI 其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白， a1-抗胰蛋白酶,凝血/抗凝-纖溶,激肽釋放酶前激肽釋放酶膠原暴露 XII XIIa XI XIa IX IXa Ca+ VII

2、I PF3 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 肽A 肽B,內(nèi)源性途徑,HMWK,X,Xa,Ca+ PF3,VIIa Ca+,+,組織因子,血管損傷,外源性途徑,血小板,血管損傷,血小板聚集,血小板栓子,XIII,+,XIIIa,纖維蛋白,Ca+,穩(wěn)定的纖維蛋白,凝血塊,正常血液凝固模式,V,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖溶酶,纖溶酶原,纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）,XIIa t-PA 尿激酶,PAI,a2-PI a2-M a2-AT,凝血、纖溶平衡示意圖,局部的纖溶與ECM降解,目前已認(rèn)識到纖溶系統(tǒng)不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降解 PA激活的纖溶酶不僅可

3、直接降解纖維蛋白及其它ECM成分，且為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteases,MMPs）的激活劑,活化MMPs,腎臟疾病下（病理狀態(tài)）凝血/抗凝-纖溶的變化,腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機(jī)理,原位IC或CIC 補(bǔ)體激活，組織損傷 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng) 血小板聚集和活化 腎小球內(nèi)微血栓形成 腎臟損傷,激素治療對凝血/纖溶的影響,刺激血小板增生 增加凝血因子活性 通過封閉單核、巨噬細(xì)胞，阻止清除活化的凝 血因子 降低肝素的釋放 血漿a2-PI水平升高,腎病綜合征高凝狀態(tài),膜通透性增加 腎小球?yàn)V過 大量蛋白 低蛋白血癥 血容量下降 尿中丟失增加， 肝臟合成增加，導(dǎo)致

4、 血小板聚集 血液濃縮 導(dǎo)致抗凝因子及 凝血因子、纖溶酶抑制 纖溶酶原減少 因子及脂蛋白增加 高凝狀態(tài) 肝血流量下降 皮質(zhì)激素治療 免疫損傷 應(yīng)用利尿劑，血液濃縮,腎臟局部纖溶低下,腎臟PA活性下調(diào)和/或PAI-1上調(diào)參與多種腎病的進(jìn)展，包括 血栓性微血管病腎損害 狼瘡性腎炎 新月體腎炎 放射性腎炎 系膜增生性腎炎,腎臟局部纖溶低下,IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下 IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性明顯低于正常、PAI-1活性無明顯變化，尿PA活性降低 IgAN早期腎組織t-PA抗原表達(dá)上調(diào)，晚期下調(diào)。腎組織u-PA抗原表達(dá)及尿PA活性均明顯下降,凝血/抗凝-纖溶失

5、衡后果,纖維蛋白在腎臟沉積 血管內(nèi)血栓 血管外沉積新月體 巨噬細(xì)胞在新月體形成中起重要作用 產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細(xì)胞增生,凝血后果,凝血后果,全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)： 腎靜脈血栓/外周血管血栓 腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成,腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制,凝血酶和纖維蛋白均能通過多種機(jī)制導(dǎo)制腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成 凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖 /ECM FRA和微血栓腎臟微循環(huán)障礙 FRA內(nèi)皮細(xì)胞損傷IC

6、AM-1上調(diào)等,抗凝治療的理論依據(jù),抗凝治療的理論依據(jù),腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥 雖然沒有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài) 腎炎患者腎小球內(nèi)纖維蛋白相關(guān)抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關(guān),抗凝治療的理論依據(jù),無論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進(jìn)展 抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制炎癥反應(yīng)、舒張血管、抗補(bǔ)體、抗血小板活化、促進(jìn)纖溶和細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與組裝,應(yīng)用抗凝及纖溶劑的臨床指征,臨床指征,腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（

7、股、肱） 四肢麻木及疼痛，可排除其他原因 乳糜腹水 舌下靜脈瘀血征明顯 腎病綜合征伴嚴(yán)重高脂血癥，利尿反應(yīng)差 四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血小板升高、血色素升高 Fib升高 PT/APTT縮短 血FDP值正常，尿FDP升高 血液流變學(xué)證據(jù) 血漿VIII相關(guān)抗原升高 血t-PA下降，PAI-1升高,病理指標(biāo),微血栓 毛細(xì)血管內(nèi)瘀血 新月體 FRA 腎小球內(nèi)VIII相關(guān)抗原存在 腎組織t-PA/u-PA表達(dá)下降,共同指征,病理指標(biāo),病理類型,膜性腎病 膜增生性腎炎 新月體腎炎 增生性腎炎 IgAN（Lee分級III以上） HUS 血栓性血小板減少性紫癜,其他指標(biāo),長期使用大劑量激素者 有

8、腦血栓及腦梗塞病史者 有血小板活化的證據(jù)： -血小板球蛋白（-TG） 血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140） 血液凈化中抗凝,常用抗凝劑/纖溶劑,常用抗凝劑/纖溶劑,抗凝藥： 肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林 血小板解聚藥： 潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯 吡格雷（泰嘉）、培達(dá)等 纖溶藥物： 尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖 酶等 中藥：保腎康、丹參、水蛭等 其他：前列地爾、燈盞細(xì)辛等,抗凝藥的機(jī)制及應(yīng)用,普通肝素能夠催化抗凝血酶（AT-），滅活凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、a，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。 不同分子量肝素組分催化AT-來活a以及a的強(qiáng)度是不同的。高分

9、子量肝素主要催化a的滅活，LMWH主要催化a的滅活。如果定義普通肝素的抗a/a比率為1：1，則LMWH的抗a/a比率為1：21：4。,肝素與低分子肝素,中和內(nèi)皮細(xì)胞的電荷抑制脂多糖、干擾素-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞組織因子、PA1-2表達(dá)等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促進(jìn)組織因子途徑抑制物（TFPI）釋放有促纖溶的作用，本身具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和活化,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的抗凝和抗栓作用,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,抗炎作用： 防止多形核白細(xì)胞（PMNs）和淋巴細(xì)胞移出血管至炎癥外 抗補(bǔ)體活性 降低炎細(xì)胞的活性，比如能

10、與單核細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、降低單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞促凝活性能抑制PMNs產(chǎn)生超氧陰離子，抑制中性粒細(xì)胞酶 阻抑肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 抑制系膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6） 抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,調(diào)節(jié)細(xì)增殖作用：,小劑量肝素（中位有效劑量25ug/ml）抑制系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200500ug/ml）也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 機(jī)制：促進(jìn)TGF-從無活性的復(fù)合物中釋放出來，后者促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并抑制其他類型細(xì)胞增殖；促進(jìn)b-FGF誘導(dǎo)的內(nèi)

11、皮細(xì)胞增殖，抑制b-FCF介導(dǎo)的動脈平滑肌細(xì)胞增殖； 阻抑 PDGF)和ET-1的釋放,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,其機(jī)制： 通過直接活化bFGF受體或促進(jìn)bFGF與受體的相互作用，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，促進(jìn)cAMP的形成 促進(jìn) ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的釋放，并減弱血管對外源ET-1的反應(yīng),肝素具有擴(kuò)張血管和降低血壓的作用：,對脂質(zhì)代謝的影響：低分子肝素可以促進(jìn)脂蛋白脂酶的釋放和保護(hù)其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素?zé)o作用調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶t-PA活性，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表

12、達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,普通肝素與低分子肝素的區(qū)別,普通肝素 低分子肝素 治療方案 復(fù)雜 簡單，劑量單一 生物利用度 低 高 半衰期 23h 35h 出血傾向 較大 小 血小板減少 易產(chǎn)生 不易 骨質(zhì)疏松 抑制骨形成只只影響骨形成 促進(jìn)骨吸收 降脂作用 無 有 主要作用 滅活a 催化a的滅活,不同低分子肝素的比較,抗Xa的活性 抗Xa/IIa 性質(zhì) 產(chǎn)地 劑型 劑量 （IU/mg） 立邁青 100 4.0 鈣鹽 中國兆科 粉劑 2500/5000 克塞 100 3.8 鈉鹽 法國 水劑 速避林 95 3.6 鈉鹽 賽諾菲 水劑 0.30.6 法

13、安明 140 2.7 鈉鹽 瑞典 水劑 5000 栓復(fù)新 80 3.5 鈉鹽 意大利 水劑 0.4 天普洛新 不詳 2.54.0 鈣鹽 中國 水劑 5000 吉派林 不詳 34.1 鈉鹽 中國 水劑,香豆素類,華法林 抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通過與維生素K的竟?fàn)帉苟l(fā)揮其藥理作用 13d才起作用，停藥數(shù)天后才消失,抗凝劑的用法,肝素：50100mg/d VD 14d為1療程 低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射 或靜點(diǎn),312月 華法林：2.53mg/d,低分子肝素治療增殖性腎炎,41例增殖性腎炎: 腎病綜合征27例,急進(jìn)性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征

14、9例,均為激素治療不敏感的患者 有中等度以上系膜細(xì)胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關(guān)抗原(FRA)沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn) 病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例),低分子肝素治療增殖性腎炎,表1尿蛋白和肌酐清除率變化(xsx) 組別 例數(shù) 尿蛋白(g/24h) 肌酐清除率(ml/min) 對照組0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57

15、.007.93 觀察組0周 21 6.220.89 50.106.19 4周 21 2.770.59* 56.106.10 8周 11 3.100.68* 57.208.53 12周 7 2.370.84* 58.3411.13,注:配對檢驗(yàn)治療前后比較,*P0.05,*P0.01;兩組治療前后差值比較,P0.05,Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態(tài)的66例成人腎病綜合征患者進(jìn)行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報(bào)道尿蛋白和腎功能變化 守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進(jìn)行自身對照觀察,4周后尿蛋白由2.41.9g/24h降至1.81.4g/24

16、h,但也未發(fā)現(xiàn)腎功能有改善,低分子肝素治療增殖性腎炎,血小板解聚藥的作用機(jī)理,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,5AMP,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,環(huán)氧化酶,誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮,阿司匹林,(-),噻氯匹定,激活,西洛他唑,抑制,氯吡格雷,雙嘧達(dá)莫,抑制TXA2合成酶,Ca+,Ca+,Ca+,藏顆粒,Ca+,釋放反應(yīng)(ADP,5-HT),二次聚集,GPIIb/IIIa受體單抗,不同血小板解聚藥的比較,氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑 作用機(jī)理 抑制血小板 與氯吡格雷 抑制環(huán)氧 抑制磷酸二 ADP受體,同 相似 化酶 酯酶,抑制 時(shí)抑制花生 ADP,膠原 四烯酸,膠原, 腎上腺素 凝血酶等引起 花生四烯酸 生物利用度 口服易吸收 24h48h 抗酸藥保護(hù) 雙分隔模型 2h達(dá)高峰 才發(fā)揮作用 劑及食物影響 t1/2 a:2h;b18h PH,影響其吸收 藥效 為噻氯匹定 弱 對非TXA2依 為阿司匹 6倍以上 賴的血小板聚 林的7.27.8 集無效 倍 安全性 胃腸道發(fā)生 副作用多重 胃腸道反應(yīng)多 頭暈頭痛4.19% 率低于阿司 TTP 胃出血2.66% 消化道1.55% 匹林且輕 中粒減少 心悸1.19% 罕見中粒 (2.4%) 血小板減少,阿司匹林 40100mg/d 雙嘧達(dá)莫 150300mg/d 氯吡格雷 25