藥理學(xué)完整知識 利尿藥PPT幻燈片.ppt

1、第十三章 利尿藥Diuretics,主講：陳長中 博士 南陽師范學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院,藥 理 學(xué) Pharmacology,1,利尿藥的概念 尿液生成的機(jī)理及利尿藥的作用原理（第一節(jié)） 分類及藥物（第二節(jié)） 高效利尿藥 呋塞米 中效利尿藥 氫氯噻嗪 低效利尿藥 氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯,內(nèi)容提要,2,利尿藥：直接作用于腎臟，增加水和電解質(zhì)（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的藥物。 臨床上用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結(jié)石等非水腫性疾病的治療。,利尿藥的概念,3,腎臟解剖圖,4,腎小球濾過（原尿） 腎小管和集合管的重吸收 腎小管和集合管的分泌（終尿）,尿的生成過

2、程,第一節(jié) 利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ),5,（一）腎小球的濾過,180 L,12 L,動脈血,入球小動脈,腎小球,出球小動脈,腎血管外 毛細(xì)血管,靜脈,靜脈血,濾過,血漿中一部分水、無機(jī)鹽、 葡萄糖、尿素,原尿中的大部分水、一部分無機(jī)鹽、 全部葡萄糖,腎小囊,腎小管,原尿,終尿,重吸收,嚴(yán)重心衰或休克時，發(fā)揮利尿作用（氨茶堿、多巴胺）,6,近曲小管,髓袢,集合管,皮質(zhì),（二）腎小管和集合管的重吸收,遠(yuǎn)曲小管,髓質(zhì),腎小球,終尿通往輸尿管,7,1. 近曲小管,重吸收原尿中6070%的Na+。 水、Cl-被動重吸收。 Na+經(jīng)被動轉(zhuǎn)運(yùn)、Na+-H+ 交換至上皮細(xì)胞，再經(jīng)Na+泵主動轉(zhuǎn)移至組織間

3、液。,8,近曲小管的離子轉(zhuǎn)運(yùn),因以下各段對Na+、H2O重吸收有代償性增加，HCO3-排出增加易致代謝性酸中毒，近曲小管不是利尿藥產(chǎn)生利尿作用的主要部位。,碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺,（）,CA：碳酸酐酶,ATP,Na、K-ATP酶,弱效利尿,9,2. 髓袢降支細(xì)段,該段上皮細(xì)胞對水通透，對Na+和尿素不通透。 尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高。,10,3. 髓袢升支粗段,重吸收原尿中的3035%的Na+，不伴水的重吸收。 存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動力。K+形成再循環(huán)。 Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收。,11,髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運(yùn),S,同

4、向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,離子通道,12,腎對尿液的稀釋和濃縮,腎對尿液的稀釋功能：當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水。 腎對尿液的濃縮功能：由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時，在抗利尿激素ADH （加壓素）的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。,13,髓袢升支粗段：影響腎對尿液的稀釋和濃縮,Ca2+,Mg2+,K+,高 滲 髓 質(zhì),高滲,髓質(zhì),皮質(zhì),低滲,ADH,14,髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運(yùn),呋塞米,強(qiáng)效利尿： 腎的稀釋功能 腎的濃縮功能,15,近曲小管,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,遠(yuǎn)曲小管,集合管,髄質(zhì),等滲,低滲,

5、H2O,H2O,H+,H+,16,4. 遠(yuǎn)曲小管,重吸收原尿中的510%的Na+。 存在Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將Na+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，對水幾乎不通透，進(jìn)一步稀釋尿液。 Ca2+在甲狀旁腺激素（PTH）調(diào)節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)Na+- Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間液。,17,遠(yuǎn)曲小管初段的離子轉(zhuǎn)運(yùn),噻嗪類,中效利尿,18,5. 集合管,重吸收濾液中25%的Na+。 主細(xì)胞：K+-Na+交換 A型插入細(xì)胞： H+-Na+交換，受醛固酮的調(diào)節(jié)：促進(jìn)H+- Na+交換。促進(jìn)Na+通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，促進(jìn)Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。激活Na+泵，促進(jìn)K+-Na+交換。 只有在抗利尿激素存在下，集

6、合管才對水通透（通過水通道蛋白）。,19,5. 集合管,低效利尿,20,(三）利尿藥的分類,高效利尿藥,作用于髓袢升支粗段，干擾Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。常用藥物：呋噻米、布美它尼、拖拉塞米、依他尼酸、阿佐塞米等。,中效利尿藥,低效利尿藥,作用于遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。主要的藥物有噻嗪類（氫氯噻嗪等）和噻嗪樣利尿藥（氯噻酮、吲噠帕胺等）。,作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，抑制K+、 Na+交換而產(chǎn)生弱的利尿作用。包括Na+通道阻滯藥（氨苯蝶啶、阿米洛利）和 醛固酮受體拮抗藥（螺內(nèi)酯）；抑制近曲小管碳酸酐酶（乙酰唑胺）,21,利尿藥作用部位,高效,中效,低效,低效,低效,22,（

7、一）高效利尿藥,第二節(jié) 影響電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的利尿藥,呋噻米（速尿） 布美它尼（作用強(qiáng)，毒性?。?托拉塞米 依他尼酸（毒性大，少用） 阿佐塞米 吡咯他尼,23,作用快而短暫，口服約30分鐘起效，12小時達(dá)高峰，作用維持約68小時； 靜脈注射約510分鐘起效，0.51.5小時達(dá)高峰，維持4-6小時。t1/2約1h，肝腎功能不全時可達(dá)10h。 血漿蛋白結(jié)合率大。 個體差異大。,呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）,藥動學(xué),24,呋塞米藥理作用與機(jī)制,作用于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制NaCl的重吸收，使尿液的稀釋功能受到抑制。 使尿液的濃縮功能受到抑制。 尿中H+及K+排出增加，

8、致低血鉀及低鹽綜合征。 Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒。 尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥。 較少發(fā)生低鈣血癥。,1. 利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫,25,2. 擴(kuò)血管作用,擴(kuò)張小動脈，增加腎血流量，腎衰時尤明顯。 擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟負(fù)荷，減輕肺水腫。,呋塞米藥理作用與機(jī)制,26,嚴(yán)重水腫：因易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無效的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫。 急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米擴(kuò)張靜脈，降低心臟負(fù)荷，消除左心衰竭，用于急性肺水腫。能使血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫。,呋塞米臨床應(yīng)用,27,急性腎功能衰竭：增加腎血流量，對急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善

9、作用。 加速有毒物質(zhì)的排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。,呋塞米臨床應(yīng)用,28,呋塞米不良反應(yīng),水電解質(zhì)紊亂：可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。低血鉀最常見，要注意及時補(bǔ)充鉀、鎂。 耳毒性：表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退及暫時性耳聾。應(yīng)避免與其他可導(dǎo)致耳聾的藥物（如氨基糖苷類）合用。 高尿酸血癥：呋塞米和尿酸競爭腎小管上的有機(jī)酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強(qiáng)近曲小管對尿酸的重吸收。 其他：胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞、血小板減少、過敏反應(yīng)等。,29,呋塞米與藥物相互作用,增加強(qiáng)心苷對心臟的毒性 與氨基糖苷類合用可加重耳毒性 與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性

10、與阿司匹林、雙香豆素等合用競爭血漿蛋白易致出血 與糖皮質(zhì)激素合用易致低血鉀,30,起效快、作用強(qiáng)、毒性低、用量小。 擴(kuò)張血管增加腎血流量、改善肺循環(huán)。 排鉀作用小于呋塞米。 同類藥物還有托拉塞米。,布美他尼 bumetanide （丁苯氧酸）,31,（二）中效利尿藥,2. 噻嗪樣利尿藥 氯噻酮、吲達(dá)帕胺等無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其作用及作用機(jī)制與上相似，稱噻嗪樣作用利尿藥。,1. 噻嗪類利尿藥,氯噻嗪 氫氯噻嗪 氫氟噻嗪 芐氟噻嗪 環(huán)戊噻嗪,32,1. 噻嗪類利尿藥,口服吸收良好，在體內(nèi)不被代謝，大部分以原形從腎排出，與血漿蛋白結(jié)合率高。 芐氟噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪脂溶性較大，氯噻嗪脂溶性低，口服吸

11、收不良。 氫氯噻嗪是臨床較常用的利尿藥。,藥動學(xué),33,噻嗪類利尿藥藥理作用,1. 利尿作用 中等強(qiáng)度利尿 作用遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 影響尿的稀釋功能而利尿，不影響尿的濃縮過程 輕度抑制碳酸酐酶，抑制H+ -Na+交換 促進(jìn)K+排出，致低血鉀 促進(jìn)Mg2+排出，致低血鎂 促進(jìn)Ca2+重吸收，產(chǎn)生高鈣血癥,34,2. 降壓作用 用藥早期：利尿作用引起血容量下降而降壓。 長期用藥：通過排鈉作用，降低血管對兒茶酚胺的敏感性發(fā)揮降壓作用，還可誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生肌肽、前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)，松弛血管平滑肌，但作用較弱。,噻嗪類利尿藥藥理作用,35,3. 抗尿崩癥 尿崩癥是由于抗利尿激素

12、（ADH）分泌不足（中樞性或垂體性尿崩癥），或腎臟對ADH反應(yīng)缺陷（又稱腎性尿崩癥）而引起的癥候群，其特點是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿 抑制磷酸二酯酶，使水通透性增加,噻嗪類利尿藥藥理作用,36,噻嗪類利尿藥臨床應(yīng)用,1. 水腫：是輕中度心源性水腫首選利尿藥。腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好，但易致血氨升高。 2. 高血壓：單用治療輕度高血壓，也可作為基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用治療中、重度高血壓，減少后者的劑量，減少副作用 3. 尿崩癥：輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差。 4. 其他：高尿鈣癥和骨質(zhì)疏松。,37,噻嗪類利尿藥不良反應(yīng),1.

13、 電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯，其中低血鉀較常見，與強(qiáng)心苷類或氫化可的松合用應(yīng)及時補(bǔ)鉀，還引起高血氨，肝硬化患者慎用。 2. 高尿酸血癥和高尿素氮血癥：噻嗪類與尿酸競爭同一分泌機(jī)制，較少尿酸的排出，痛風(fēng)患者慎用。 3. 降低腎小球濾過率，加重腎功能不全，禁用于嚴(yán)重腎功能不全者,38,4. 高血糖：糖尿病患者慎用。 5. 脂質(zhì)代謝紊亂：男性尤為明顯。 6. 過敏反應(yīng)：粒細(xì)胞及血小板減少，與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)。,噻嗪類利尿藥不良反應(yīng),39,2. 噻嗪樣利尿藥,氯噻酮 chlortalidone 利尿強(qiáng)度與氫氯噻嗪相當(dāng)，但維持時間長，對碳酸酐酶抑制作用強(qiáng)?？芍禄?，還可引起男性性功能減弱。

14、吲達(dá)帕胺 indapamide 利尿作用較氫氯噻嗪強(qiáng)，丟鉀作用弱，對糖耐量及血脂無影響，是相對安全、不良反應(yīng)較少的中效利尿藥。,40,（三）低效利尿藥,醛固酮受體拮抗藥： 螺內(nèi)酯：作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管。 Na+通道阻滯藥： 氨苯蝶啶、阿米洛利：阻斷Na+通道，減少Na+的重吸收。 近曲小管碳酸酐酶抑制藥 乙酰唑胺,41,有明顯的首關(guān)效應(yīng)和肝腸循環(huán)，血漿蛋白結(jié)合率高，代謝產(chǎn)物仍有活性，極少從尿中排出。 作用弱，起效慢而維持久，屬留鉀性利尿劑。,藥動學(xué),螺內(nèi)酯 spironolactone (安體舒通）,42,利尿作用較弱，較少單用，常與丟鉀利尿藥合用。 用于伴醛固酮升高的頑固性水腫，如充血

15、性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合癥。,螺內(nèi)酯 作用與用途,螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，與醛固酮競爭受體，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進(jìn)Na+和水的排出，減少K+的排出。,43,螺內(nèi)酯 不良反應(yīng),1. 高血鉀，常表現(xiàn)為嗜睡、嫉妒疲乏、心率減慢及心率失常等。 2. 胃腸道反應(yīng)：消化道潰瘍患者禁用。 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 4. 性激素樣作用 5. 其他：口渴、皮疹、粒細(xì)胞缺乏及肌痙攣。,44,氨苯蝶啶、阿米洛利,二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。 作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端及集合管上的Na+通道，阻滯Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，使Na+和水排出增加，同時伴有血鉀升高。 單用療效較差，常與噻嗪類合用，療效較好。

16、,作用和用途,45,常見消化系統(tǒng)癥狀； 長期服用可引起高血鉀癥； 氨苯蝶啶可致葉酸缺乏，肝硬化患者服用后可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。,不良反應(yīng),氨苯蝶啶、阿米洛利,46,乙酰唑胺 acetazolamide,作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，臨床較少作為利尿藥用。 抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。,作用及機(jī)制,嗜睡、面部和四肢麻木感，低血鉀、代謝性酸中毒，并易形成腎結(jié)石。肝、腎功能不全患者慎用。,不良反應(yīng),47,藥 物,抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),髓袢升支粗段,呋噻米 布美他尼依他尼酸,噻嗪類 吲噠帕胺,遠(yuǎn)曲小管

17、近端,螺內(nèi)酯 氨苯喋啶 阿米洛利,遠(yuǎn)曲小管 及集合管,競爭醛固酮受體或阻滯Na+通道，抑制K+- Na+ 交換,抑制Na+ Cl- 共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),主要作用部位,作用機(jī)制,48,49,四、臨床應(yīng)用原則,1. 心源性水腫： 輕、中度宜選用噻嗪類； 重癥選用高效利尿藥，注意補(bǔ)鉀或加服留鉀利尿藥。 2. 腎源性水腫： 急性腎炎水腫：低鈉膳食臥床休息 慢性腎炎水腫：補(bǔ)充血蛋白及限食氯化鈉； 重度水腫加服氫氯噻嗪并補(bǔ)充鉀鹽，無效時改用高效利尿藥并補(bǔ)鉀。,50,3. 肝性水腫： 宜先用醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯）和氨苯蝶啶，療效不佳時，合用噻嗪類或高效利尿藥。 4. 急性肺水腫和腦水腫： 靜注呋塞米等高效利尿

18、藥減輕心臟負(fù)荷，消除肺水腫，但對伴有心源性休克的患者禁用。 對腦水腫與甘露醇合用，可明顯降低顱內(nèi)壓。,臨床應(yīng)用原則,51,臨床應(yīng)用原則,5. 急性腎衰竭： 急性腎衰早期應(yīng)用高效利尿藥，通過利尿及增加腎血流量及流速而防止腎小管萎縮和壞死。 急性腎衰少尿期：噻嗪類 嚴(yán)重腎衰（無尿期）：禁用高效類,52,第三節(jié) 滲透性利尿藥,具備如下特點： 藥理作用主要依賴于藥物分子在溶液中產(chǎn)生的滲透壓。 多采用大劑量靜脈注射給藥。 除葡萄糖外，大多在體內(nèi)不易被代謝，以原形從腎小球濾過，不易被腎小管再吸收，提高血漿及腎小管腔滲透壓，產(chǎn)生滲透性利尿作用,脫水藥（dehydrant agents）：又稱滲透性利尿藥(osmotic diuretics)，代表藥有甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。,53,甘露醇 mannitol,藥理作用 ,1. 脫水作用： 迅速提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移。 2. 利尿作用： 增加血容量、腎小球濾過率 減少髓袢升支對Na+、Cl-重吸收，干擾髓質(zhì)高滲的形