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1、,1869外源性毒蕈堿muscarine可以模擬電刺激迷走神經(jīng)的效應(yīng),atropine阿托品可以對(duì)抗電刺激和muscarine的作用。 1905年(Longley)煙堿nicotine和毒蕈堿muscarine在NM起作用。 1904年TR Elliott AD是交感神經(jīng)的化學(xué)傳遞物。 1907年Dixon嘗試刺激狗迷走神經(jīng)釋放物可抑制另一狗心臟,但失敗。 1921年德國(guó)的Loewi 利用并聯(lián)灌流蛙心證明刺激迷走神經(jīng)釋放出抑制另一心臟的物質(zhì)。 1930年代Dale 發(fā)現(xiàn)Ach在NM和神經(jīng)節(jié)是傳遞物質(zhì)。 1946年Von Euler 證明交感神經(jīng)末梢釋放的是NA而不是AD,To-1,中樞神經(jīng)系統(tǒng)
2、 外周神經(jīng)系統(tǒng): 1. 傳入神經(jīng):感覺(jué) 2. 傳出神經(jīng):運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng) 3. 腸神經(jīng)系統(tǒng),(二)藥理學(xué)分類(lèi)(按末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)Ach or NA) 什么是神經(jīng)遞質(zhì)?在化學(xué)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)信使的特定化學(xué)物質(zhì)。 NA能神經(jīng): 大部分交感神經(jīng)節(jié)后 膽堿能神經(jīng): 全部節(jié)前 全部副交感神經(jīng)節(jié)后, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 小部分交感神經(jīng)節(jié)后 (汗腺、骨骼肌血管、立毛?。?TO_64,二. 傳出神經(jīng)的生理功能: (一)運(yùn)動(dòng)神經(jīng):支配骨骼肌完成隨意運(yùn)動(dòng)。 (二)交感神經(jīng): 對(duì)“應(yīng)激”反應(yīng),特點(diǎn)是強(qiáng)、快、廣。 1.心血管系統(tǒng):心臟,血管 2.呼吸:氣管 3.代謝:糖元分解 、脂肪分解ATP 4.瞳孔:散大 5.汗腺和立毛
3、?。豪浜?、起雞皮疙瘩。 (三)副交感神經(jīng)“應(yīng)激”前后,消化吸收 、脂肪合成 、糖元合成 ,完成儲(chǔ)備和補(bǔ)充,p47,(四)交感和副交感神經(jīng)支配的相互關(guān)系:三原則 1.雙重支配交感 副交感 心率 快 慢 瞳孔 大 小 平滑肌 括約肌 2交替興奮 交感 副交感 p47 應(yīng)激 非應(yīng)激 運(yùn)動(dòng) 非運(yùn)動(dòng) 3相對(duì)優(yōu)勢(shì) 心血管系統(tǒng)(交感神經(jīng)); 瞳孔、平滑肌、腺體(副交感神經(jīng)) p47,一、突觸的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞 突觸:自主神經(jīng)末梢在神經(jīng)節(jié)與次一級(jí)神經(jīng)元的連接處或者與神經(jīng)末梢與效應(yīng)細(xì)胞的連接處。 腎上腺素能神經(jīng)囊泡在胞體合成,通過(guò)軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)到末梢,同時(shí)參與合成的酶也被轉(zhuǎn)運(yùn)到末梢。 膽堿能神經(jīng)囊泡直接在末梢形成
4、。,神經(jīng)沖動(dòng) 膜去極化 電位依賴性鈣通道開(kāi)放 鈣內(nèi)流 促進(jìn)囊泡前移并與突觸前膜融合 形成裂孔 胞裂外排 與受體結(jié)合產(chǎn)生受體后效應(yīng)(生理效應(yīng)或者反饋調(diào)節(jié)),ppp,二、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì): (一) Ach pp47 1.合成 膽堿乙酰輔酶AAch輔酶A(膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶) 2.貯存 囊泡(ATP+Ach) 3.釋放 沖動(dòng)末梢去極化Ca內(nèi)流囊泡前移與前膜融合開(kāi)口釋放(量子釋放100050000Ach/囊泡) 4.受體結(jié)合 N1、 N2、 M1 、M2、 M3受體受體后機(jī)制效應(yīng)。 5.消除 被AchE水解膽堿乙酸 1 Ach E 1秒鐘 水解Ach 5104 ,膽堿受體: M膽堿受體對(duì)毒 蕈堿Muscar
5、ine敏感, M1CNS、胃壁細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)(哌侖西平Pirenzepine阻斷), M2心肌組織、CNS、突觸前膜(戈拉碘胺gallamine), M3平滑肌、腺體、血管內(nèi)皮 N膽堿受體對(duì)煙堿Nicotine敏感, N1是在神經(jīng)節(jié)(六甲雙胺選擇性阻斷) N2在運(yùn)動(dòng)終板(筒箭毒堿選擇性阻斷),M樣作用( M樣癥狀) 1/ 瞳孔: 縮小、睫狀肌收縮(縮瞳、眼痛、 視力模糊) 2./ 腺體: 淚腺、汗腺、唾液腺 (流淚、流涎、盜汗) 3/ 平滑肌: 胃腸、膀胱、呼吸道平滑肌括約肌 (惡心嘔吐、腹痛腹瀉、尿失禁、呼吸困難、肺水腫) 4/ 心血管 :心臟血管擴(kuò)張(心率 、血壓 、心音 ) 5/ 中樞神經(jīng)
6、系統(tǒng):先興奮,后抑制,N樣作用(N樣癥狀) 1./ N1受體興奮(全部神經(jīng)節(jié)興奮) 心血管輕度興奮(交感及腎上腺髓質(zhì)占優(yōu)勢(shì))M樣作用的13(心率 、血壓 M樣癥狀的13) 2./ N2受體興奮 骨骼肌收縮 (肌震顫、麻痹),TO-63,三、 NA pp48 9 .1.合成 酪氨酸多巴多巴胺(進(jìn)入囊泡) NA。 2.儲(chǔ)存 囊泡內(nèi)(NA+ATP+嗜鉻蛋白) 3.釋放 (同Ach) 4.受體結(jié)合 1、2、1、2、3受體后機(jī)制效應(yīng) 5.消除 突觸前膜攝取uptake 1 90% , NAAdr (MAO單胺氧化酶滅活); 突觸后膜攝取Uptake 2 , NA Adr (COMT兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)
7、 ,腎上腺素受體:根據(jù)對(duì)激動(dòng)劑和拮抗劑的反應(yīng)劃分 1受體:主要分布在血管平滑肌、瞳孔開(kāi)大肌、心臟和肝臟。 激動(dòng)劑:去氧腎上腺素(升壓、擴(kuò)瞳) 拮抗劑:哌唑嗪(降壓藥) 2受體:主要分布在血管平滑肌、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)末梢 激動(dòng)劑:可樂(lè)定(中樞降壓藥) 拮抗劑:育亨賓(工具藥),受體: 1受體:主要分布在心臟 激動(dòng)劑:多巴酚丁胺(慢性心功能不全) 拮抗劑:美托洛爾(降壓藥) 2受體:主要分布在氣管平滑肌 激動(dòng)劑:特布他林(平喘藥) 拮抗劑:布他沙明 3受體:主要分布在脂肪細(xì)胞,受體: 1:散瞳、血管收縮、糖元分解增加 2:突觸前膜,抑制去甲釋放 受體: 1:心臟興奮:心率傳導(dǎo)收縮力,脂肪
8、分解 ( 3?), 腎素釋放 2:血管擴(kuò)張,支氣管擴(kuò) 張,糖元分解 ,脂肪分解(肝、肌),(三)受體與效應(yīng)的偶聯(lián) pp50 受體:受體Gs(興奮性鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白) AC(腺苷酸環(huán)化酶) cAMPPKA(蛋白激酶A)蛋白磷酸化效應(yīng) 2受體:2受體 Gi(抑制性鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白)與上述相反。 1、M1、M3 受體: 1 、M1、M3受體 Gq(鳥(niǎo)苷酸調(diào)節(jié)蛋白) PLC(phospholipase C磷脂酶C) 使PIP2(磷脂酰肌醇二磷酸)分解成IP3(三磷酸肌醇)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca釋放效應(yīng); DAG(二?;视停?PKC蛋白磷酸化效應(yīng) N2、1受體、M2受體:直接或通過(guò)Gq蛋白分別與Na 和K通道偶聯(lián),TO-62,四. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式 1、直接作用于受體:完全擬似藥和拮抗藥。 2、影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、儲(chǔ)存、釋放、受體結(jié)合、消除的任何環(huán)節(jié)均可影響相應(yīng)的功能,發(fā)揮藥理作用。 舉例: 影響合成卡比多巴,抑制DA合成(抗帕金森藥) 影響儲(chǔ)存利血平,耗竭囊泡內(nèi)NA(降壓藥) 影響釋放胍乙啶,抑制NA釋放(降壓藥) 影響消除新斯的明,抑制AchE(重癥肌無(wú)力) 直接激動(dòng)受體擬膽堿藥和擬腎上腺素藥(agonists)
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