貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用-推薦課件

1、貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中的合理應(yīng)用,唐欲博 2015-8-18,1,9/9/2020,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌確診時(shí)，大多數(shù)不可切除,50-60%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，20-34%的結(jié)直腸癌患者伴有同時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)移，其中80%-90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移1-5,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Su

2、rg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006,2011年NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南,2,9/9/2020,肝轉(zhuǎn)移灶切除是CLM患者獲得治愈的唯一機(jī)會,肝轉(zhuǎn)移灶切除能顯著提高CLM患者的總生存率 未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率僅0-5%1,1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005,3,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療使可接受根治性

3、手術(shù)的mCRC患者增加一倍,85%的患者不可切除,僅15%的患者可以切除,手術(shù)切除,轉(zhuǎn)化治療,轉(zhuǎn)化治療使接受手術(shù)切除的 mCRC患者 增加一倍,E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 轉(zhuǎn)化為可切,CLM,提高CLM患者手術(shù) 切除率、延長生存期和改善預(yù)后,4,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響,5,9/9/2020,CLM灶切除率與接受轉(zhuǎn)化治療的有效率高度相關(guān),Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)

4、,腫瘤轉(zhuǎn)移灶的切除率與接受治療后的有效率呈正相關(guān)。有效率越高，獲得手術(shù)切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越高。,切除率,6,9/9/2020,腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素,微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用,7,9/9/2020,貝伐珠單抗（Bev）首個(gè)抗血管生成藥物,重組、人源化 單克隆抗VEGF抗體,8,9/9/2020,Bev作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長,腫瘤血管的退化 切斷腫瘤細(xì)胞 營養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正?；?血漿滲漏 組織間

5、壓藥物遞送,抑制新生和再生血管的生長 持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,化療聯(lián)合安維汀 1 1 2 腫瘤治療的新理念,Anti-angiogenesis 聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略 （簡稱 A+策略）,9,9/9/2020,Bev聯(lián)合化療較單純化療提高CLM轉(zhuǎn)化治療的有效率,Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn

6、J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010,0%,20%,40%,60%,80%,100%,78%,60%,77%,82%,BOXER XELOX +Bev n=45,GONO FOLFOXIRI n=122,GONO+, FOLFOXIRI +Bev n=34,+ # 包括其他肝外轉(zhuǎn)移患者； 僅肝轉(zhuǎn)移患者；* ITT人群； :KRAS野生型人群；AVF2107研究為非選擇性人群的一線治療研究,45%,60%,43%

7、,34%,40983 FOLFOX n=184,GONO FOLFIRI n=122,單純化療,化療+貝伐珠單抗,80%,GONO+,* FOLFOXIRI +Bev n=57,AVF2107* IFL+Bev n=402,AVF2107 IFL+Bev n=129,GONO FOLFOXIRI +Bev n=30,AVF2107研究,GONO研究,BOXER研究,10,9/9/2020,Bev聯(lián)合化療提高CLM的R0切除率,* Bruera研究共納入50例非選擇性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，R0數(shù)據(jù)為所有非選擇性患者數(shù)據(jù) 術(shù)前最后應(yīng)用的化療方案中，70%為含奧沙利鉑方案，7%為含伊立替康方案，4%為

8、同時(shí)含奧沙利鉑和伊立替康方案，12%為單用5FU/LV,Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010,轉(zhuǎn)化治療的R0切除率,11,9/9/2020,關(guān)注術(shù)前化療后病理反應(yīng)率的背景,在消化道腫瘤中，食管癌和直腸癌的術(shù)前治療與病人預(yù)后的關(guān)系已有明確的研究結(jié)果 術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率能夠較為準(zhǔn)確的反映腫瘤對化療的反應(yīng) 術(shù)前化療后的病理反應(yīng)

9、率與病人的DFS和OS可能呈正相關(guān) 關(guān)于CLM術(shù)前化療對預(yù)后的影響，目前正在引起廣泛的關(guān)注,12,9/9/2020,病理緩解率CPR與預(yù)后相關(guān),Adam JCO 2008;26(10):1635,完全病理緩解病人的生存,13,9/9/2020,Adam的結(jié)論（引用研究原文）,CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy. However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age or= 60

10、years with metastases or= 3 cm and low CEA values. CPR is associated with uncommon high survival rates.,Adam JCO 2008;26(10):1635,14,9/9/2020,Bev聯(lián)合FOLFOX轉(zhuǎn)化治療顯著提高病理緩解率,42%,5%,32%,11%,9%,13%,59%,63%,病理緩解率 (%),p=0.007,p=0.011,FOLFOX,Bev+ FOLFOX,完全緩解: 無殘留細(xì)胞 大部分緩解: 149% 殘留細(xì)胞 微效: 50% 殘留細(xì)胞,大部分緩解 完全緩解,病理緩解率

11、預(yù)測生存獲益2,1.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol. 2010,15,9/9/2020,Bev轉(zhuǎn)化療效小結(jié),提高有效率：70%80% 提高R0切除率：20%40% 提高病理緩解率：9%,16,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響,17,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療未必都能達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn),85%的患者不可切除,僅15%的患者可以切除,手術(shù)切除,轉(zhuǎn)化治療,仍有55%75%未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn),E. V

12、an Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 轉(zhuǎn)化為可切,CLM,18,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療藥物選擇的整體治療理念,在選擇治療藥物時(shí)，需要具備整體治療理念。 在制定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)事先計(jì)劃好在患者治療后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展情況下的更替治療方案； 應(yīng)制定好發(fā)生特定毒性反應(yīng)時(shí)的調(diào)整治療方案。 評價(jià)這些方案對個(gè)體患者的效果和安全性不僅僅必須考慮方案的組成，手術(shù)治愈的可能性，長期生存、還需包括劑量、給藥計(jì)劃和途徑，以及患者的體力狀況。,19,9/9/2020,mCRC轉(zhuǎn)化治療后可能存在多種轉(zhuǎn)歸,基于轉(zhuǎn)化治療后多種

13、疾病轉(zhuǎn)歸 需從整體治療原則的角度考慮藥物選擇,化療 藥物,靶向 藥物,轉(zhuǎn)化治療方案,考慮選擇廣泛適用于各種轉(zhuǎn)歸的靶向藥物,NCCN guideline colon cancer 2012 v3,制定轉(zhuǎn)化治療策略，需要考慮轉(zhuǎn)化治療后各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療,20,9/9/2020,MET Line 1st,Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities,奧沙利鉑方案較常應(yīng)用于一線mCRC治療,21,9/9/2020,根據(jù)整體治療原則，Bev廣泛適用于mCRC轉(zhuǎn)化治療各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療,NCCN指南指出，

14、 如果轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可繼續(xù)應(yīng)用原方案奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單 抗1治療； 如果未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展，還可應(yīng)用原方案一線治療； 如果進(jìn)展可更換化療方案，繼續(xù)聯(lián)合貝伐跨線治療。,貝伐珠單抗可繼續(xù)用于轉(zhuǎn)化治療后行切除術(shù)患者術(shù)后治療,1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3,22,9/9/2020,Bev聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，中位無進(jìn)展生存超過10個(gè)月,10.7,10.4,10.8,11.2,中位無進(jìn)展生存期,臨床期試驗(yàn),臨床實(shí)踐 （大規(guī)模、前瞻性與觀察性試驗(yàn)）,CAIRO-21,NO169662,First BEAT3,BRiTE4,用藥方案,研究,貝

15、伐珠單抗 +,FOLFOX /XELOX,XELOX,XELOX,XELOX,月,進(jìn)展前持續(xù)治療組,10個(gè)月,Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff, et al. Oncologist 2009,23,9/9/2020,Bev聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，中位總生存達(dá)2129個(gè)月,觀察性研究,期臨床研究,貝伐珠單抗+,中位 OS (月),21.3,29.5,Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al

16、. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009； 4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010;,24,9/9/2020,TML研究顯示： Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案交叉的二線化療方案顯著延長PFS,PFS 估計(jì),時(shí)間 (月),06121824303642,處危險(xiǎn)患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0,化療 (n=410)

17、貝伐珠單抗+化療 (n=409),4.1 個(gè)月,5.7 個(gè)月,未分層a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank檢驗(yàn)),a主要分析方法；b根據(jù)一線 化療 (以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(9個(gè)月, 9個(gè)月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間 (42天, 42天), 基線ECOG PS (0, 1)分層,25,9/9/2020,TML研究顯示： Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案交叉的二線化療方案顯著延長OS,a主要分析方法；b根據(jù)一線 化療 (以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(9個(gè)月, 9個(gè)月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間

18、 (42天, 42天), 基線ECOG PS (0, 1)分層,中位隨訪: 化療, 9.6個(gè)月 (范圍 045.5); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個(gè)月 (范圍 0.344.0),26,9/9/2020,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響,27,9/9/2020,化療與肝臟損傷,Kneuertz et al. Ann Surg Oncol. 2011,化療時(shí)間超過3個(gè)月，會導(dǎo)致,肝竇擴(kuò)張,脂肪變性,化療相關(guān)性脂肪性肝炎(CASH),28,9/9/2020,Bev獨(dú)特優(yōu)勢：減少化療誘導(dǎo)的mCRC患者肝竇損傷,Zorzi, et al. ASCO

19、 GI 2009,貝伐珠單抗不影響肝臟再生，保護(hù)患者使之不受化療誘導(dǎo)的肝臟毒性作用,100 80 60 40 20 0,肝竇損傷發(fā)生率(%),18 個(gè)周期,9個(gè)周期,18個(gè)周期,9個(gè)周期,FOLFOX,FOLFOX + 貝伐珠單抗,p=0.002,4/78(5%),4/24(17%),36/79(46%),22/38(58%),p=0.001,29,9/9/2020,傷口愈合延遲和出血發(fā)生率,1. Okines, et al. BJC 2009; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Kesmode

20、l, et al. JCO 2008,30,9/9/2020,正確選擇患者，規(guī)避不良事件發(fā)生,正確選擇合適的患者，對于具有下列情況的患者，不宜應(yīng)用貝伐珠單抗： 完全性腸梗阻 原發(fā)灶巨大潰瘍(4cm) 藥物無法控制的嚴(yán)重高血壓 活動性消化道出血 具有先天性出血素質(zhì)或獲得性凝血病,31,9/9/2020,合理應(yīng)用貝伐珠單抗，減少不良事件發(fā)生,臨床應(yīng)用時(shí)要注意貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療時(shí)圍手術(shù)期的停藥，可有效避免或減少手術(shù)相關(guān)特殊并發(fā)癥如出血、血栓、傷口愈合障礙并發(fā)癥等的發(fā)生 手術(shù)前停藥不少于42天； 手術(shù)后不少于28天且需待傷口完全恢復(fù) 良好的監(jiān)測和管理，規(guī)避不良事件發(fā)生 如果出現(xiàn)腹痛，立即鑒別診斷，如診斷為胃腸道穿孔，立即停用貝伐珠