藥物代謝動力學(xué)PPT參考幻燈片

1、第二章,藥物代謝動力學(xué),1,學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求,一、理解藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 二、掌握藥物的體內(nèi)過程 三、掌握藥物的消除方式 四、理解體內(nèi)藥物的藥量時間關(guān)系 五、掌握藥動學(xué)的基本參數(shù),2,第一節(jié)：藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 一 、藥物通過細(xì)胞膜的方式,簡單擴(kuò)散,濾過,載體轉(zhuǎn)運,膜動轉(zhuǎn)運,3,4,看圖思考,4,1.濾過 水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響，稱水溶性擴(kuò)散為被動轉(zhuǎn)運方式 腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100Da者即不能通過。,5,2.簡單擴(kuò)散 脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層 ，順濃度差通過細(xì)

2、胞膜 影響簡單擴(kuò)散的因素： 2.1 膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大，轉(zhuǎn)運速度越快，當(dāng)兩側(cè)濃度差為零時，簡單擴(kuò)散就停止。 2.2 藥物的脂溶性。由于細(xì)胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性大的藥物就容易通過膜。 2.3 藥物的解離度 2.4 體液的PH值,6,臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和所在環(huán)境的PH值可用Handerson-Hasselbalch公式計算。 pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH，是解離常數(shù)Ka的負(fù)對數(shù)，表示酸的強(qiáng)弱，其值越小酸性越強(qiáng)。,7,弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離度大，

3、吸收少，排泄多。 藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。 臨床意義: 弱酸性藥物中毒時,堿化體液和尿液是急救措施之一。 哺乳期婦女服用弱堿性藥物(如嗎啡)易從血液進(jìn)入偏酸性的乳汁中,故不宜服用,以免引起乳兒中毒。,8,Handerson-Hasselbalch公式,9,藥物的pKa值：由公式可見，當(dāng)溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關(guān)系。pH值每增減就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運。 藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。,10,3.載體

4、轉(zhuǎn)運,1.主動轉(zhuǎn)運（上山轉(zhuǎn)運） 特點： （1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運 （2）耗能 （3）需要載體參與 （4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制 2.易化轉(zhuǎn)運 特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運 （2）不耗能 （3）需要載體參與,11,4.膜動轉(zhuǎn)運,指大分子物質(zhì)通過膜的運動而轉(zhuǎn)運，包括胞飲和胞吐。,12,藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度 ,極性 ,脂溶性 ,不易跨膜; 藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度 ,極性 ,脂溶性 ,易跨膜。 藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。,13,14,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律,第二節(jié)、藥物的體內(nèi)過程,14,15,一、吸收（absorption） 藥物

5、自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程 1. 吸收方式 （1）消化道吸收 大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴(kuò)散方式通過胃腸道粘膜被吸收。 口服(per os)是最常用的給藥途徑。如片劑、膠囊劑、溶液劑等小腸粘膜 特點： 簡便、經(jīng)濟(jì)、安全； 吸收慢、不規(guī)則； 不適用與昏迷、嘔吐及急重癥患者； 不適用于易被消化液破壞的藥物。,16,首關(guān)消除 口服藥物經(jīng)胃腸黏膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)通過腸黏膜及肝臟時部分藥物可被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。,意義：首關(guān)消除強(qiáng)的藥物應(yīng)加大給藥劑量，或改用其他給藥途徑，以避免療效降低。如硝酸甘油舌下給藥，水合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。,17

6、,18,代謝,代謝,糞,體循環(huán),腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位,門靜脈,首過消除 (First pass eliminaiton),18,（2） 注射部位的吸收 靜脈注射(intravenous injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc) （3）呼吸道吸收 小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經(jīng)吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。

7、（4）皮膚吸收 藥物+賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進(jìn)入表皮 藥物+促皮吸收劑：經(jīng)皮給藥可達(dá)到局部或全身療效 例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑,19,2. 影響因素,（1）給藥途徑 不同給藥途徑，藥物的吸收差異 吸收速度：吸入 肌注 皮注 舌下及直腸 口服 粘膜 皮膚 吸收程度：吸入 /肌注 /皮注/舌下及直腸 口服皮膚,20,（2） 藥物的理化性質(zhì) 分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。 （3）藥物的劑型 不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。 緩釋制劑 控釋制劑 （4）吸收環(huán)境 局部吸收面積 血液循環(huán)情況 局部環(huán)境PH值 胃腸功能狀態(tài),21,二、分布（distribution）

8、 藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程 藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。 藥物作用強(qiáng)度基本取決于藥物在作用部位的濃度。,22,影響分布的因素 1. 血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結(jié)合百分率達(dá)到平衡。 (1)可逆性 血漿游離藥物濃度降低，結(jié)合型藥物可釋放。 (2)暫時失去活性 結(jié)合型藥物難以到達(dá)作用部位。 (3)不能通過細(xì)胞膜 難以分布到組織中。 (4)飽和性 飽和時，游離藥物濃度驟升，效應(yīng)增強(qiáng)或毒性增大。 （5）競爭置換 同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一結(jié)合點

9、的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象，使游離藥物濃度增加。,23,當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離 型藥物濃度增升高，會使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒 性反應(yīng)；,同時使用兩種以上的藥物時，可發(fā)生競爭性置 換，使結(jié)合能力較弱的藥物被置換下來，其游 離型增加，使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰 松時，雙香豆素被置換下來，使抗凝效果增強(qiáng) 甚至出血；,當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或 變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白 下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒現(xiàn)象。,臨床意義：,24,2器官血流量： 決定分布速率;有些藥物有再分布現(xiàn)象。 3藥物

10、與組織親合力： 決定分布的多少;有些藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。 如碘主要集中在甲狀腺，因此可用131I 診斷和治療甲狀腺功能亢進(jìn)； 四環(huán)素和鈣絡(luò)合沉積于骨骼和牙齒，影響兒童骨骼發(fā)育及形成四環(huán)素牙等； 4體液的pH和藥物的理化性質(zhì)： 改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布。 如：弱酸性藥物（巴比妥類）中毒時，可用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，使巴比妥類藥物從腦組織細(xì)胞向血液轉(zhuǎn)移，同時使腎小管的重吸收減少，加快藥物的排出。,25,5體內(nèi)屏障 （1）血腦屏障(blood-brain barrier) ： 大分子及脂溶性低的藥物難

11、以通過血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內(nèi)炎癥時血腦屏障通透性增高?；前粪奏槭裁纯芍委熁撔阅X脊髓膜炎 （2）胎盤屏障(placental barrier) ： 對藥物轉(zhuǎn)運并無屏障作用。孕婦用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 （3）血眼屏障（blood-eye barrie） 全身給藥時藥物不能在眼內(nèi)達(dá)到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度。,26,三、代謝 (metabolism) 藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)。 1藥物代謝的作用 大多數(shù)藥物：失活 少部分藥物：活化 或毒性增加 活性：可的松(無活性)

12、 氫化可的松(有活性)； 毒性：非那西丁 對氨基苯乙醚(毒性)。,27,2藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。 3藥物代謝步驟 I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。 II相（第二步驟）：結(jié)合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結(jié)合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。,28,4. 藥物代謝酶系 專一性酶:特異性酶,特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán) 非專一性酶:非特異性酶 肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡稱肝藥酶; 存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細(xì)胞色素P450（CYP450 ）酶 系，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶(cytochrome P450,

13、CYP450) 參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝.,29,5藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 (1) 酶誘導(dǎo)：某些藥物增強(qiáng)藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。 有些藥物還可增強(qiáng)酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)。 (2) 酶抑制：某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮 、西咪替丁、異煙肼等。,30,四、排泄 (excretion) 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運過程。 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。,31,1. 腎臟排泄 (1) 腎小球濾過

14、(2) 近曲小管分泌：以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。 有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽離子（堿性藥物離子）兩種非特異機(jī)制，經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制。 (3) 腎小管重吸收 影響因素 (1) 腎功能 (2) 尿液PH值,32,2. 膽汁排泄 肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進(jìn)入腸道，可以重新吸收回到肝臟。 3. 腸道排泄 經(jīng)腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑. 4.其他途徑排泄 肺 、乳汁、唾液等。,33,第三節(jié)：房室模型,定量分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的數(shù)學(xué)模型. 一室模型：假定機(jī)體由一個房室組成； 藥物進(jìn)入體循環(huán)后，即刻均勻的分布至機(jī)體全身各體液和組

15、織，迅速達(dá)到動態(tài)平衡。 二室模型：假定機(jī)體有兩個房室組成，即中央室(血漿、血流豐富的器官）和周邊室(血流量少的器官)。給藥后藥物首先分布到中央室，然后由中央室進(jìn)入周邊室，并達(dá)到動態(tài)平衡。,34,第四節(jié)：藥動消除動力學(xué),1.消除：藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。按消除速率與血藥濃度之間的關(guān)系分兩類： 恒量消除（零級消除動力學(xué)） 恒比消除（一級消除動力學(xué)）,35,1.1 一級消除 體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）為直線。 大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時，按照一級動力學(xué)規(guī)律消除，其半衰期（

16、t1/2）是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)無關(guān)。,36,1.2. 零級消除 體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當(dāng)血藥濃度過高(即體內(nèi)藥量過多)時，已經(jīng)超過機(jī)體的消除能力，機(jī)體只能按照最大消除能力在單位時間內(nèi)以恒定的量消除。 藥物按零級動力學(xué)消除時，t1/2不是一個常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)有關(guān)。 其血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）為直線，但對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）不呈直線。,37,1.3. 非線性動力學(xué)（混合性消除） 一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現(xiàn)為混合動力學(xué)，即在低濃度或小劑量時，按一級動力學(xué)規(guī)律消除；達(dá)到一定高

17、濃度或大劑量時，按零級動力學(xué)規(guī)律消除，其血漿對數(shù)濃度-時間曲線（logC-t曲線）或血漿濃度-時間曲線（C-t曲線）都不呈直線，故稱為非線性消除動力學(xué)（non-linear elimination kinetics）。 非線性動力學(xué)的判斷，依據(jù)給予3個劑量后，其t1/2是否相同。,38,時量關(guān)系(time-concentration relationship) 是指血漿藥物濃度()隨時間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。 時量曲線下面積(area under the time-concentration curve，AUC)與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量呈正比。反映進(jìn)入體循環(huán)的相對量。 AUC是血藥濃度隨

18、時間變化的積分值。 單位是g/(ml.h),第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時量曲線,39,一、單次給藥,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,單次靜脈注射,單次口服,第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時量曲線,40,hrs,AUC,Area under curve,41,血管外給時-量曲線,曲線下面積,42,t,C,肌內(nèi)注射,皮下注射,口服,靜脈注射,峰 值 濃 度, ,達(dá) 峰 時 間,43,二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃 穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css），也稱坪水平（plateau level）

19、，多次給藥后，在給藥間隔內(nèi)藥物的消除量等于給藥劑量，達(dá)到平衡，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,Css,=,1.44Dmt1/2,Vd,44,45,病情危重時，第一次給藥后希望很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可給予負(fù)荷劑量： DL1.44t1/2R A DL為負(fù)荷劑量，RA為給藥速度。 將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注劑量的1.44倍在靜脈滴注開始時一次推注靜脈內(nèi)可立即達(dá)到并維持Css。 DL Dm/(1e0.693) Dm/0.5 2Dm 每隔一個t1/2給一次藥時，采用首劑加倍劑量的負(fù)荷量，可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。,46,第六節(jié)：藥物代謝動力學(xué)的重要參數(shù),1 消除半衰期（half life, t1/2）

20、一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間 一級動力學(xué)消除的藥物的t1/2 t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值） (2) 零級動力學(xué)消除的藥物的t1/2 零級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。 t1/2不是常數(shù)（隨劑量而 改變）,47,2.清除率,總體清除率 （total body clearance, TBCL） 又稱血漿清除率（plasma clearance，CL），指體內(nèi)諸消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。 公式：TBCL = Vdk或TBCL = A/AUC,48,3.表關(guān)分布容積,表觀分布容積（apparent volume of distribu

21、tion, Vd） 定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體重表示。 公式：Vd=A/C, A是體內(nèi)藥量, C是血漿藥物濃度。 意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。,49,表觀分布容積主要意義：,Vd是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。 （1）計算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量； （2）估計藥物的分布范圍。 Vd4L 表示藥物大部分分布于血漿 Vd14L 表示藥物分布于細(xì)胞外液 Vd41L 表示藥物分布于組織器官 Vd 100L 表示藥物集中分布

22、至某個組織器官或大范圍組織內(nèi),50,生物利用度：非血管給藥時，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥量占所給總藥量的百分率。 F= A/D 100% A 進(jìn)入體循環(huán)的藥量；D 實際給藥總量 F絕對= AUC血管外給藥 / AUC靜脈給藥 100% F相對 AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 100% 評價藥物吸收率 藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的指標(biāo).,4. 生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）,51,絕對生物利用度 某一藥物經(jīng)某一血管外途徑給藥的AUC與其靜脈給藥的AUC的比值,是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。 F 絕對= AUC血管外給藥 / AUC靜脈給藥 100% 意義: 用于評價同一種藥物不同途徑給藥的吸收程度.,52,絕對生物利用度的計算,53, 相對生物利用度 是指某一種藥物制劑的AUC與相同給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC比較?？梢杂糜谠u價受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑的生物等效性。 F AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 100% 用于:同一種藥的不同劑型 同一藥廠生產(chǎn)的同一