（優(yōu)質(zhì)醫(yī)學(xué)）乙肝相關(guān)性腎炎的診治新進(jìn)展.ppt

1、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎診治新進(jìn)展,1,診 斷,目前，國(guó)際尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)多采用1989年北京座談會(huì)專家建議標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，即： (1) 患者血清乙型肝炎病毒相關(guān)抗原陽(yáng)性； (2) 患者存在腎小球腎炎的證據(jù)，同時(shí)除外其他可能的繼發(fā)性腎小球腎炎； (3) 病理切片中乙型肝炎病毒相關(guān)抗原（ HBsAg、 HBcAg ）陽(yáng)性。 *特別是最后一點(diǎn)最為重要。,2,發(fā)病機(jī)制,循環(huán)免疫復(fù)合物沉積或原位免疫復(fù)合物形成； 目前認(rèn)為HBeAg為主的原位復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積是HBV_GN膜性腎病的主要發(fā)病機(jī)制之一。 HBV直接感染腎組織； 腎臟中HBV基因或基因組的持續(xù)存在導(dǎo)致HBV抗原在腎組織的表達(dá)，并可能引

2、起細(xì)胞的病理改變和持續(xù)免疫損傷。 免疫功能紊亂。 以往的研究表明：HBV_GN患者對(duì)HBcAg細(xì)胞免疫低下是致病的一個(gè)因素，HBV_GN的發(fā)生可能與某些個(gè)體存在對(duì)HBV細(xì)胞免疫應(yīng)答異?；蚱渌蛩赜嘘P(guān)。,3,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)多種多樣，常見于兒童或青壯年，男性居多。 腎病綜合征（80）； 腎炎綜合征； 肉眼血尿； 單純鏡下血尿，伴有不同程度的高血壓，水腫或腎功能改變； 與原發(fā)性腎小球腎炎不同的是，部分患者可出現(xiàn)不同程度的低補(bǔ)體C3、C4血癥，患者循環(huán)免疫復(fù)合物水平也常增高。 兒童患者3060可以自發(fā)緩解，但成人患者病程遷延，預(yù)后較差，自發(fā)緩解率低。,Lai KN et al.N Engl J M

3、ed.1991,324(21):1457-1463,4,病理表現(xiàn),病理類型可表現(xiàn)為多種： 最常見的病理類型是MN； 其次為MPGN； 也可以見到MsPGN。,5,病 理 表 現(xiàn),光鏡下： 基底膜非均一性增厚及釘突分布以及鏈環(huán)狀基底膜表現(xiàn)伴不同程度系膜增生可能是有別于原發(fā)性膜性腎病之處;,6,7,8,9,10,病 理 表 現(xiàn),免疫熒光鏡檢查： 腎臟組織內(nèi)沉積的免疫學(xué)成分復(fù)雜多樣,除了原發(fā)性膜性腎病常見的IgG、C3沉積外，還經(jīng)常見到IgA、IgM、C1q沉積，沉積部位廣泛，除基底膜外，常見于系膜區(qū)。 電鏡下： 系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下、基底膜內(nèi)均可見到電子致密物的沉積。,11,IgG,12,C3,

4、13,IgA,14,IgM,15,C1q,16,HBcAg,17,HBsAg,18,電鏡下： 系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下、基底膜內(nèi)均可見到電子致密物的沉積。,19,治療,繼發(fā)性腎病治療的總體目標(biāo)是治療原發(fā)病而不是腎病，臨床研究發(fā)現(xiàn)，不論是HBV的自然清除，還是經(jīng)抗病毒治療后的有效應(yīng)答，都可使并發(fā)性腎病隨之好轉(zhuǎn)。說(shuō)明HBV-GN治療關(guān)鍵是清除HBV。目前對(duì)HBV-GN的治療重點(diǎn)是抗HBV治療，其主要藥物有干擾素(IFN)和核苷類藥物。,20,治 療,激素： 小劑量激素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用，促進(jìn)肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，保護(hù)肝細(xì)胞的溶酶體膜和線粒體；而中到大劑量的糖皮質(zhì)激素則作用相反，具有抑制抗體產(chǎn)生的

5、藥理學(xué)作用，延緩宿主對(duì)HBV的清除能力，且可加重肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，引起肝臟損害，使慢性遷延性肝炎復(fù)發(fā)，故用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)復(fù)制指標(biāo)及肝功能變化。 我們認(rèn)為在血清HBV復(fù)制指標(biāo)(HBV-DNA，HBV-DNA多聚酶 ，HBeAg及高效價(jià)抗HBc-IgM)陰性時(shí)，為減少蛋白尿、緩解臨床癥狀可考慮應(yīng)用激素，并可配合使用抗病毒藥物，但應(yīng)用激素療程不應(yīng)太長(zhǎng)，劑量宜偏小。,21,22,干 擾 素,干擾素是目前常用的抗乙肝病毒藥物， 作用機(jī)制： （1）與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的25寡腺苷酶(25)，結(jié)合于雙鏈上，由ATP合成2-5寡腺苷酶(2-5)，并激活核糖核酸酶，通過(guò)破壞多核糖體阻止病毒蛋白質(zhì)合成； （

6、2）激活吞噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，增加自然殺傷細(xì)胞與細(xì)胞毒細(xì)胞活性，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加被感染細(xì)胞表面主要組織相容抗原-型抗原的表達(dá)，從而增強(qiáng)了免疫識(shí)別能力，最終達(dá)到清除被感染細(xì)胞的作用。 研究結(jié)果提示干擾素對(duì)于治療HBV-GN具有一定的短期療效，不僅有助于改善腎臟損害,而且有利于清除體內(nèi)病毒。,23,24,40例對(duì)激素治療均無(wú)反應(yīng)(表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿)的HBV- GN 患者，隨機(jī)分為治療組20例，給予重組IFN_治療，對(duì)照組20例，僅給予支持治療。,25,Lin CY,Kidney Int,1995,47:225-230,26,27,結(jié)果治療組所有患者在治療3個(gè)月后尿蛋白消失，而對(duì)照組50%患

7、者仍有重度蛋白尿，另外50%患者蛋白尿時(shí)輕時(shí)重；治療組40%患者在治療4個(gè)月和6個(gè)月后HBeAg轉(zhuǎn)陰，1012個(gè)月后HBsAg轉(zhuǎn)陰，對(duì)照組則無(wú)此變化。,28,上圖描述了干擾素治療后HBV血清學(xué)標(biāo)志物的改變，大約第四、五個(gè)月后HBeAg轉(zhuǎn)陰，再過(guò)一個(gè)月HBeAb出現(xiàn)，HBsAg在第十到十二個(gè)月轉(zhuǎn)陰， HBsAb在第十一到十二個(gè)月轉(zhuǎn)陽(yáng)性。,29,在治療組中，有8例（40%）如上述病程，隨訪一年沒有復(fù)發(fā)，4例（4/20）HBeAg(-)/HBeAb(+),HBsAg(-)/HBsAb(-)，4例（4/20）僅有HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)變而HBsAg持續(xù)陽(yáng)性，還有4例（20）血清學(xué)無(wú)改變。對(duì)照組所有病例血

8、清HBeAg(+)/ HBsAg(+)。,30,干擾素可以有效治療乙型肝炎相關(guān)性腎炎（MN），使蛋白尿緩解，40患者血清病毒標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰。,31,32,33,干擾素300萬(wàn)單位/次，皮下注射，3次/周。復(fù)查指標(biāo)包括：肝炎標(biāo)志物（HBsAg,HBeAg,HBeAb），24h蛋白尿，血肌酐，肝酶指標(biāo)等。,34,Result,HBsAg持續(xù)陽(yáng)性,35,結(jié)論：干擾素對(duì)病理為MPGN的乙肝相關(guān)性腎炎無(wú)效，對(duì)病理表現(xiàn)為MesPGN的患者可導(dǎo)致蛋白尿的緩解，但HBsAg持續(xù)陽(yáng)性。,36,37,24h尿蛋白10.6g，血清白蛋白24g/L，Scr 157umol/L，C3正常，C4降低，ANCA(-)，anti

9、-GBM(-)，給予-干擾素500萬(wàn)U/次，每周3次。給予5個(gè)月治療后停止（由于糖尿病控制欠佳和血小板減少）。,38,Result,治療2個(gè)月后，水腫改善，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA未檢測(cè)到，5個(gè)月后腎功能改善，Scr、血白蛋白濃度和 24h尿蛋白恢復(fù)正常，1年后腎綜仍然緩解，Scr 99umol/L，Ccr 92ml/min，24h尿蛋白0.1g。,39,40,干擾素治療病理為MPGN的乙肝相關(guān)性腎炎，可以改善水腫、高血壓、腎功能和腎綜緩解。,41,42,43,Clinical, biochemical,histological and hepatitis B viral status

10、of subjects and controls prior to commencement of IFN- 2b therapy,44,RESULTS,Clinical, biochemical and hepatitis B viral status of study subjects and controls at 40 weeks of follow-up after completion of IFN 2b therapy。 IFNA_2b治療16周，52.6%的患兒HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA滴度水平降低，蛋白尿緩解，對(duì)照組僅5%HBeAg自發(fā)轉(zhuǎn)陰,蛋白尿均未緩解。,45,在黑人

11、小孩中，干擾素對(duì)治療乙型肝炎相關(guān)性腎炎有效，而且是安全的（即使在劑量比較高的時(shí)候），在50的患者中可以有HBeAg的清除和蛋白尿的緩解。,46,47,48,49,IFN的治療效果與病程長(zhǎng)短，HBV_GN的病理類型，HBV感染的時(shí)期，HBV抗原沉積的類型及機(jī)體免疫清除能力等因素密切相關(guān)。 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IFN能抑制HBV的活躍復(fù)制，減少HBeAg在腎小球的沉積，減輕其所形成的免疫復(fù)合物導(dǎo)致的免疫損傷，故而對(duì)HBV_GN中的膜性腎病有較好的治療效果。 IFN對(duì)HBV_GN中的膜增殖性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化等病理類型可能有效。,50,干 擾 素,常用劑量： 關(guān)于IFN_A的劑量和用法，目前尚

12、未統(tǒng)一，但多認(rèn)為劑量大，療程長(zhǎng)是治療顯效的關(guān)鍵，大劑量IFN不僅有抗病毒作用，還有免疫調(diào)節(jié)作用。具體劑量：小兒多為每次3MU至5MU，每周3次，成人多為每次5MU，1次/d，現(xiàn)認(rèn)為療程至少半年以上。 不良反應(yīng): 干擾素-治療早期可出現(xiàn)流感樣癥狀，外周血白細(xì)胞，血小板減少，甚至出現(xiàn)輕度骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用后有可能出現(xiàn)精神癥狀而需減量，劑量過(guò)大有可能導(dǎo)致腎功能損害。,51,拉米呋啶,拉米呋啶是一種核苷類衍生物，具有抗乙肝病毒作用藥理作用是通過(guò)抑制-多聚酶，達(dá)到阻斷乙型肝炎病毒復(fù)制的作用。拉米呋啶適應(yīng)證與IFN類似，因其毒性小，主要用于不能耐受IFN治療的患者，缺點(diǎn)是會(huì)引起病毒變異，使HBV對(duì)拉米呋啶

13、產(chǎn)生耐藥性；,52,53,Connor應(yīng)用拉米夫定(50mg，2次/d)治療1例HBV_GN兒童患者，病理類型為膜性腎病2期，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，治療2個(gè)月后患者HBeAg發(fā)生血清學(xué)好轉(zhuǎn)， HBV DNA滴度降低，血清轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白正常，蛋白尿緩解。,54,55,56,57,58,59,60,61,應(yīng)用拉米夫定治療1例病理類型為2期膜性腎病的兒童患者，劑量2.5mg/ (kg/d)，療程13個(gè)月，治療3個(gè)月時(shí)，患者尿蛋白消失，血清白蛋白恢復(fù)正常，HBV DNA滴度下降，未出現(xiàn)抗_HBe，停藥6個(gè)月后復(fù)查提示僅有少量蛋白尿，但HBV DNA滴度逐漸升高，腎臟病理類型仍為膜性腎病23期,62,6

14、3,患者，男，37歲，腎病綜合癥，乙型肝炎相關(guān)性腎炎（膜性腎病I期），給予拉米夫定治療后4周HBV-DNA消失，ALT正常，120周后蛋白尿消失。隨訪225周，未見肝炎及蛋白尿復(fù)發(fā)。,64,65,66,患者，男，39歲，腎病綜合癥，慢性乙型肝炎伴肝硬化，腎活檢示MPGN，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的lamivudine治療后，轉(zhuǎn)氨酶正常，腎病變改善，6個(gè)月后，腎綜完全緩解，停藥3個(gè)月后未見復(fù)發(fā)。 第一例報(bào)道應(yīng)用拉米夫定成功治療病理類型為MPGN的乙型肝炎相關(guān)性腎炎。,67,68,69,患者，男，57歲，腎病綜合癥，乙肝相關(guān)性腎炎，ACEI治療效果欠佳，拉米呋定50mg bid，10周后HBV-DNA檢測(cè)不到，

15、再過(guò)2個(gè)月，HBeAg轉(zhuǎn)陰， HBeAb出現(xiàn)， HBsAg轉(zhuǎn)陰，HBsAb出現(xiàn)；蛋白尿持續(xù)正常，腎綜緩解。,70,71,72,阿德福韋療效與拉米呋啶相同，主要用于對(duì)其他核苷類藥物誘生的耐藥變異病毒；恩替卡啶是2005年FDA批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染的口服抗病毒藥物，其療效優(yōu)于拉米呋啶，對(duì)拉米呋啶誘導(dǎo)的耐藥變異株有效。,73,霉酚酸酯(MMF) 是一種新型的免疫抑制劑，在體內(nèi)快速水解為麥考酚酸，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性強(qiáng)有力的抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，抑制 DNA 的合成。 因此MMF可選擇性抑制T、B 淋巴細(xì)胞的復(fù)制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特異性抗體的產(chǎn)生，減少或抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生。 MMF 的優(yōu)點(diǎn)是具有免疫抑制作用但無(wú)明顯肝腎毒性和骨髓抑制、無(wú)高血壓，骨質(zhì)疏松，性腺抑制等不良反應(yīng)，感染發(fā)生率低，無(wú)明顯并發(fā)癥。,74,75,76,77,78,79,80,81,胸腺肽,胸腺肽 ： 國(guó)內(nèi)侯氏報(bào)道，胸腺肽聯(lián)合中藥制劑如黃芪治療26例HBV-GN，取得了一定的療效，胸腺肽60mg/d，靜脈滴注，療程3個(gè)月，治療后肝酶明顯改善，尿蛋白降低，同時(shí)血清白蛋白升高，尿沉渣明顯改善，另有一組胸腺肽合用肝炎靈治療27例HBV-GN的研究結(jié)果也顯示，可以明顯改善患者臨床癥狀，體征，3個(gè)月后陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(44.4% vs