年美國房顫卒中預(yù)防指南看新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用

1、第十六屆中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,2014年美國房顫卒中預(yù)防指南看新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用,陳燦 教授 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣東 湛江 2014年4月12日,合理用藥論壇,Evidence-based Guideline Update: Preve

2、ntion of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy o

3、f Neurology,Neurology Volume 82(8):716-724 February 25, 2014,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,一、房顫OAC的現(xiàn)狀 二、房顫卒中危險(xiǎn)評估 三、與抗凝治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn) 四、OAC的選擇（2014年美國AAN指南推薦）,Ma

4、in content,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常，血栓栓塞性事件是房顫致死率、致殘率增加的重要原因，尤其是缺血性腦卒中的發(fā)生。 近幾十年來，華法林作為市場上惟一可獲得的口服抗凝藥，一直獨(dú)居房顫抗凝治療的鰲頭。 華法林可使腦卒中的相對危險(xiǎn)降低68

5、%，但華法林存在起效慢、治療窗口窄，需經(jīng)常檢測INR等，因此華法林臨床應(yīng)用率不高，INR達(dá)標(biāo)率更加有限。 在美國，僅有一半推薦使用OAC的房顫患者使用華法林。,一、房顫OAC的現(xiàn)狀,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,新型口服抗凝藥固定劑量使用，無須監(jiān)測抗凝活性，與藥物、食物相互作用少

6、，具有良好的安全性。 目前包括IIa因子抑制劑（達(dá)比加群）、Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥。,一、房顫OAC的現(xiàn)狀（cont）,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,二、房顫卒中危險(xiǎn)評估,Evidence-based Guideline Update: Pre

7、vention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,二、房顫卒中危險(xiǎn)評估（非瓣膜病房顫，NVAF）,CHADS2評分,CHADS2-VASc評分,?,2014美國房顫指南已經(jīng)用CHADS2-VASc評分取代CHADS2評分 （2014.04.04）,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonva

8、lvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,三、與抗凝治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn),HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評分,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Aca

9、demy of Neurology,指南特色： 講求詢證（Evidence-based） 強(qiáng)調(diào)臨床判斷 “更短，更清晰” 第一作者Culebras博士強(qiáng)調(diào)：“相較其他的房顫指南，我們可能不強(qiáng)烈推薦口服抗凝藥。當(dāng)我們確實(shí)強(qiáng)烈推薦使用口服抗凝藥的時(shí)候，我們?nèi)匀幌Ｍt(yī)生使用自己的臨床判斷。因此我們提供B級推薦，而不是A級推薦。我們寧愿推薦而不是命令?！?四、OAC的選擇（2014年美國AAN指南推薦）,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of t

10、he Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,To update the 1998 AAN practice parameter on stroke prevention in NVAF(更新98年非瓣膜性房顫的指南) To present evidence-based recommendations（提供詢證醫(yī)學(xué)推薦）,1、指南主要目的,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial F

11、ibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,（1）對于隱源性卒中患者，各種不同的技術(shù)分別能發(fā)現(xiàn)多少比例的NVAF患者？ （2）對于NVAF患者，什么抗栓治療方案和不治療或其他治療相比，可以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性，而同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)最低？,2、重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)問題,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report

12、of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,AAN 指南流程,Clinical Question Evidence Conclusions Recommendations,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Aca

13、demy of Neurology,（1）對于隱源性卒中患者，各種不同的技術(shù)分別能發(fā)現(xiàn)多少比例的NVAF患者？,包含了2個(gè)二級研究和15個(gè)三級研究，主要儀器有Holter、MCOT、ELR等,結(jié)果：對于近期隱源性卒中患者，心臟節(jié)律監(jiān)測發(fā)現(xiàn)NVAF的幾率在0%至23%之間。發(fā)現(xiàn)率可能與監(jiān)測時(shí)間長短有關(guān)。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the Ame

14、rican Academy of Neurology,對于發(fā)現(xiàn)隱匿性NVAF患者，AAN推薦： A1. 對于隱源性卒中沒有發(fā)現(xiàn)NVAF的患者，臨床醫(yī)生可以在門診行心臟節(jié)律檢查，以發(fā)現(xiàn)隱匿性NVAF患者（C級）。 A2. 對于隱源性卒中沒有發(fā)現(xiàn)NVAF的患者，臨床醫(yī)生可以行長程心臟節(jié)律檢查（例如1周或幾周），以發(fā)現(xiàn)隱匿性NVAF患者（C級）。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Sub

15、committee of the American Academy of Neurology,。,（2）對于NVAF患者，什么抗栓治療方案和不治療或其他治療相比，可以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性，而同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)最低？,1）華法林INR水平的影響 2）其他抗栓藥物和華法林或其衍生物比較 3）其他抗栓藥物與阿司匹林比較 4）特殊人群的抗凝,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommit

16、tee of the American Academy of Neurology,納入2項(xiàng)二級研究 結(jié)果：對于NVAF患者，INR 2.0-3.0的抗凝強(qiáng)度和更低的INR水平相比，可降低缺血性卒中的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 推薦：為了降低NVAF患者卒中或者復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)，華法林目標(biāo)INR ：2.0-3.0,1）華法林INR水平的影響,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommit

17、tee of the American Academy of Neurology,納入5項(xiàng)一級研究和1項(xiàng)二級研究,2）其他抗栓藥物和華法林或其衍生物比較,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,結(jié)果： 對于NVAF患者，達(dá)比加群和華法林相比，可能降低卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)效果更好（150 m

18、g，每日兩次，相對風(fēng)險(xiǎn)度RR 0.66；RRR 34%）。出血風(fēng)險(xiǎn)相似，但應(yīng)用達(dá)比加群150 mg每日兩次顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低（RR 0.40），而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高（分別為每年1.51%和1.02%）。 對于腦栓塞或系統(tǒng)性栓塞高危的NVAF患者，利伐沙班對于預(yù)防栓塞和華法林效果近似，大出血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)也無差異，然而利伐沙班顱內(nèi)出血和致命性出血發(fā)生率低于華法林（RRR 22%）。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline D

19、evelopment Subcommittee of the American Academy of Neurology,阿哌沙班5 mg每日兩次對栓塞中危的NVAF患者可能比華法林更有效（RRR 20.3%）。阿哌沙班的優(yōu)越性限于出血（包括顱內(nèi)出血）風(fēng)險(xiǎn)下降和死亡率下降，其降低腦栓塞和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的作用不優(yōu)于華法林。 對于NVAF有卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者的卒中預(yù)防，口服抗凝治療可能比氯吡格雷加阿司匹林更有效。但前者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)也更高。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibril

20、lation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,對于NVAF卒中中度風(fēng)險(xiǎn)的患者，三氟柳加醋硝香豆醇，并降低抗凝強(qiáng)度（INR目標(biāo)值1.25-2.0）可能比單用醋硝香豆醇傳統(tǒng)抗凝強(qiáng)度（INR目標(biāo)值2.0-3.0）對于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)更有效（RRR 61%）（僅有一項(xiàng)研究，并且規(guī)模比近期新型口服抗凝藥的規(guī)模?。?對于NVAF患者，小劑量阿司匹林加維生素K拮抗劑治療可能會(huì)增加出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林和維生素K拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用能否降低缺血性卒中或其他血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)不

21、足。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,納入2項(xiàng)一級研究 結(jié)果： 對于NVAF中度栓塞風(fēng)險(xiǎn)且不適合應(yīng)用華法林的患者，阿哌沙班5 mg每日兩次降低卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的效果可能優(yōu)于阿司匹林（RRR55.1%），而出血風(fēng)險(xiǎn)類似。 對于不適合應(yīng)用維生素K拮抗劑的NVAF患者，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格

22、雷和阿司匹林與單用阿司匹林相比，可降低嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)，特別是卒中（RR 0.72），但會(huì)增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.57），包括顱內(nèi)出血（RR 1.87）。,3）其他抗栓藥物與阿司匹林比較,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,對于抗栓治療患者的選擇，AAN推薦： B1. 臨床醫(yī)生應(yīng)

23、該告知NVAF患者其卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，并且這種風(fēng)險(xiǎn)可以通過抗栓藥物降低。還應(yīng)該告知患者應(yīng)用抗栓藥物會(huì)增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（B級）。 B2. 臨床醫(yī)生應(yīng)該告知NVAF患者只是在卒中風(fēng)險(xiǎn)下降的獲益大于嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的危害時(shí)才考慮應(yīng)用抗栓藥物（B級）。 B3. 對于有TIA或卒中病史的NVAF患者，臨床醫(yī)生應(yīng)常規(guī)予以抗凝治療來降低之后缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)（B級）。 B4. 對于沒有額外危險(xiǎn)因素的NVAF患者（“孤立性”NVAF患者），臨床醫(yī)生不應(yīng)該給予抗凝治療。臨床醫(yī)生可以應(yīng)用阿司匹林抗栓或不抗栓（C級）。 B5. 為了判斷哪些NVAF患者可能會(huì)在抗凝治療中獲益，臨床醫(yī)生應(yīng)該應(yīng)用危險(xiǎn)分層方案來識(shí)別卒中高危的NVA

24、F患者或沒有明顯臨床風(fēng)險(xiǎn)的患者（B級）。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,具體抗凝藥物的應(yīng)用： C1. 為了降低NVAF患者卒中或者復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)選擇下列方案之一（B級）： 華法林，目標(biāo)INR 2.0-3.0 達(dá)比加群150 mg每日兩次（如果CrCl 30 mL/mi

25、n） 利伐沙班15 mg/d（如果CrCl 30-49 mL/min）或20 mg/d 阿哌沙班5 mg每日兩次（如果血清肌酐1.5 mg/dL）或2.5 mg每日兩次（如果血清肌酐1.5-2.5 mg/dL，以及體重60 kg或年齡至少80歲或兩者兼有） 三氟柳600 mg加醋硝香豆醇，目標(biāo)INR 1.25-2.0（中等卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，多見于發(fā)展中國家）,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Developm

26、ent Subcommittee of the American Academy of Neurology,具體抗凝藥物的應(yīng)用： 阿司匹林地位下降：在減少卒中風(fēng)險(xiǎn)方面，許多試驗(yàn)顯示房顫患者應(yīng)用阿司匹林沒有獲益或獲益較少，且有出血風(fēng)險(xiǎn)（雖然很小但可確定）。 之前推薦的抗凝劑只有華法林，在過去兩年中，治療NVAF的OAC已進(jìn)入市場，2014美國房顫指南推薦：既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASc評分2分NVAF患者均可應(yīng)用新型口服抗凝藥。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fi

27、brillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,具體抗凝藥物的應(yīng)用：（達(dá)比加群） 適應(yīng)癥：CHADS21的卒中和全身性栓塞的預(yù)防 禁忌癥： 重度腎功能不全；臨床上顯著的活動(dòng)性出血或合并明顯大出血風(fēng)險(xiǎn)的疾?。宦?lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)??；聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，除非在相互 轉(zhuǎn)換過程中，或應(yīng)用 維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝科胀ǜ嗡亍?劑量：基于RE-LY研究： 150mg, bid, 適用于大部分NVAF患者。

28、110mg,bid，75歲以上；中度腎功能不全；合并使用具有相互作用的藥物；HAS-BLED大于3分的患者 （中國專家指南建議）,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,具體抗凝藥物的應(yīng)用： 已經(jīng)服用華法林的患者： C2. 臨床醫(yī)生可推薦已經(jīng)服用華法林且控制良好的患者繼續(xù)華法林治療，而不是

29、轉(zhuǎn)換為新型抗凝藥物（C級）。 C3. 對于需要服用抗凝藥物的NVAF患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該推薦應(yīng)用達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B級）。 C4. 對于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高的NVAF患者需要應(yīng)用抗凝藥物時(shí)，臨床醫(yī)生可給予阿哌沙班（C級）。,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,具體

30、抗凝藥物的應(yīng)用： 其他影響新型口服抗凝藥的因素： C5. 對于不愿意或者不能頻繁周期監(jiān)測INR水平的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)給予達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B級）。 C6. 對于不適合或不愿意應(yīng)用華法林的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)給予阿哌沙班（B級） 。 C7. 如果沒有阿哌沙班，臨床醫(yī)生可給予達(dá)比加群或利伐沙班（C級）。 C8. 如果沒有抗凝藥，臨床醫(yī)生可給予阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用（C級）。 C9. 如果有三氟柳，并且患者不能或不愿意服用新型口服抗凝藥（主要見于發(fā)展中國家），對于中等卒中風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)給予醋硝香豆醇（目標(biāo)INR 1.25-2.0）和三氟柳（B級）。,Evide

31、nce-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology,納入3項(xiàng)一級研究 結(jié)果： 抗凝可能對老年患者（75year）和CKD患者也有效。CKD患者服用華法林出血風(fēng)險(xiǎn)增加。,4）特殊人群的抗凝,Evidence-based Guideline Update: Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation,Report of the Guideline Develop