帕金森病的診斷和鑒別診斷.ppt

1、帕金森病的診斷和鑒別診斷Diagnosis of PD on Cases and Video,徐評議 中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科,帕金森病,發(fā)病情況:,我國帕金森病(PD)200萬Zhang Z, et al. Lancet. 2005,無癥狀前1020年，黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元大量變性,病理發(fā)展：,發(fā)病機制:,替代療法5年后逐漸失效, 難以控制的不良反應;且DA神經(jīng)元持續(xù)變性,需發(fā)展新的治療方法，干預疾病發(fā)展,治療現(xiàn)狀:,發(fā)病機制不清:環(huán)境因素、遺傳易感、老年背景,社區(qū)PD病人未診率,張振馨教授，2005 Lancet,中國PD病人不但數(shù)量多,而且增長趨勢最猛。(Dorsey et al.

2、, Neurology 2007),帕金森病在中國,Genotype-phenotype correlation,Dickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057,帕金森病的發(fā)病機制,Loss of nigral cells Presence of Lewy bodies Deposition of reactive microglia and other inflammatory cells,Shults, PNAS 2006; 103:1661,帕金森病的病理學標志,運動癥狀 靜止性震顫 肌強直 運動遲緩 姿勢平衡障礙,非運動癥狀: 精神癥狀：抑郁、

3、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙 自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，出汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。 感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺障礙,帕金森病的臨床癥狀,Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962):756-762. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 supp

4、l):S40-S48.,帕金森病的早期癥狀,帕金森病早期癥狀-嗅覺減退,20/09/2020,PLEASE INSERT Presentation title,9,Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,病理 進程 圖示展示了PD的并請進程，從最早期癥狀（常為非運動癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。,早期（穩(wěn)定） 動作遲緩 強直 靜息性震顫 （伴或不伴非運動癥狀）,10年,0年,2年,5年

5、,10年,15年,出現(xiàn) 運動癥狀,臨床前期 嗅覺喪失 快速眼動時相睡眠障礙 便秘 焦慮 抑郁 色覺損害,晚期 運動并發(fā)癥 劑末現(xiàn)象/異動癥 步態(tài)和平衡障礙 構音障礙,非運動并發(fā)癥 認知下降/癡呆 抑郁 精神癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 睡眠-覺醒失調(diào),臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合 并姿勢性震顫,1. 靜止性震顫(static tremor),姿勢性震顫,幻燈片所用視頻1.1.mp4,鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity) 屈肌小腦/自主神經(jīng);此外，相當部分可有錐體束征、腦干損害（眼外肌癱瘓）、認知功能障礙等。,多系統(tǒng)萎縮 (Multiple system

6、atrophy, MSA),鑒別診斷,O P C A,MEDLINE數(shù)據(jù)中，散發(fā)型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中,多系統(tǒng)萎縮 (Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,少動-僵直、姿勢不穩(wěn)，震顫占2/3, 9%搓丸狀 30%早期對左旋多巴有效,可有口面肌張力障礙 自主神經(jīng)功能不良：發(fā)生早于PD 廣泛受累97%：尿失禁71%、尿貯留27%，大便失禁2%，姿勢性頭昏68% 5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱 早期發(fā)生言語、吞咽困難，喉鳴(嗯),多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,睡眠呼吸暫仃, REM睡眠行為障礙 肌陣攣 冷手征(cold hands sign，不見于I

7、PD) 情感釋放 肢體攣縮：多見于MSA或CBD，少見IPD,最終錐體束受損 近10%PD病理學證實為MSA,多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,運動障礙表現(xiàn) 50歲后發(fā)病，起病隱襲，緩慢進展 軸性肌張力障礙:頭頸后伸、身體筆直、肘膝部伸直，前屈、彎腰難 特殊步態(tài)、平衡障礙:行走呈大步狀，膝部伸直狀，轉(zhuǎn)身時雙下肢易交叉，容易跌倒 自主運動減少，動作緩慢、笨拙 假性球麻痹 驚訝狀面容、面具臉、震顫、面肌痙攣、錐體束征等見少數(shù)病人,進行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻病例討論-2陳漢東.mp4,進行性核上性麻痹(

8、PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻,幻燈片所用視頻,核上性眼肌麻痹(垂直凝視) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構音障礙56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制劑 如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴,高草香酸,早期PD的治療藥物,治療原則,“它的確是治療藥物中當之無愧的“金標準”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，幾乎所有PD患者最終都需要求助于它。的確，它開辟了PD治療的新時代”,瑞典科學家Arvid Carlsson因 發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神 經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝 爾醫(yī)學生理學獎,-王新德帕金森病P-265,左旋多巴的歷史評價

9、,左旋多巴相關運動并發(fā)癥隨治療時間延長而顯著增加1 高劑量左旋多巴-誘發(fā)運動并發(fā)癥-獨立危險因素2,1. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493496 2. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: aprospctiv

10、e follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52,非左旋多巴藥物包括多巴胺受體激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺或以上藥物聯(lián)合,左旋多巴對PD長期治療的局限性,香港:帕金森病運動波動和異動癥,癥狀波動,異動癥,運動并發(fā)癥發(fā)生的比例%,1.劉春風, 帕金森病患者運動障礙和癥狀波動的影響因素, 中華神經(jīng)科雜志 2003/06,中國： 左旋多巴平均日劑量和病情嚴重程度是運動障礙的主要影響因素； 治療時間是癥狀波動的影響因素，與國外的研究結果相近 用藥10年以上運動并發(fā)癥的發(fā)生率幾乎為100%。,服用左旋多巴5-10年,中國PD患者的運動并

11、發(fā)癥,美國帕金森病治療指南 -藥物治療評述,2009年5月 中國帕金森病治療指南（第二版）,最新指南權威推薦,帕金森病早期藥物治療新進展 受體激動劑,帕金森病早期藥物治療新進展 受體激動劑,藥效,并發(fā)癥,病程,3-5 年后進入中晚期,劑未現(xiàn)象,開關現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認知功能障礙,1.47,0.97,0.37,帕金森病的病程進展,L-Dopa導致的運動并發(fā)癥,運動波動： PD患者反復經(jīng)歷“開期”和“關期”兩個時相的癥狀變化 “開期”： 藥物治療能夠滿意緩解運動癥狀，恢復運動功能的時期（on） “關期”： 藥物治療無法滿意緩解運動癥狀，恢復運動功能的時期（off）

12、,L-dopa血漿半衰期1-1.5小時 PD 早期，給與單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時間 （短期有效時間：“開期”4小時） 劑末現(xiàn)象：口服單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時間 逐漸變短（“開期”4小時） 開關現(xiàn)象：患者會經(jīng)歷迅速且無法預期在“開”與“關”之 間的運動波動“Delayed on” “ No on”,PD患者的運動波動,運動癥狀波動 (Motor Fluctuations) 劑末效應（Wearing-off) 僵住(Freezing) “開-關 ”現(xiàn)象 (On-off) 異動癥 (Dyskinesia) 關期肌張力不全 (Early-morning dystonia) 峰期

13、不自主舞蹈樣運動 (Peak-dose dyskinesia) 劑初和劑未期異動癥 (Onset and end-of-dose dyskinesia),帕金森病的運動并發(fā)癥,PD患者的異動癥,左旋多巴誘導的異動癥： 峰值異動： 是一種不自主運動，經(jīng)常在左旋多巴處于峰濃度時出現(xiàn)，常為典型的舞蹈樣運動 雙相異動： 在病人將要轉(zhuǎn)為“開期”或?qū)⒁D(zhuǎn)為“關”期的時候出異動癥 ：“異動-改善-異動DID”，“改善-異動-改善IDI”,逐漸變窄的左旋多巴治療窗,平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應 運動并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時間縮短 運動并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差 “開”期時間與運動并發(fā)癥相關,Lancet N

14、eurol ,2010; 9: 11061117,生理:， LTP（長時程增強）和Depotentiation （去增強）是突觸可塑性變化的方式，高頻刺激（HFS）誘導LTP，低頻刺激（LFS）可消除HFS的增強作用，誘導產(chǎn)生Depotentiation ； 病理:HFS后失去LTP;左旋多巴恢復LTP；異動癥個體， LFS誘導不產(chǎn)生Depotentiation,帕金森病異動癥突觸可塑性異常,高波幅,病理:紋狀體突觸LTP（長時程增強）和LTD（長時程抑制）障礙，對皮質(zhì)信號的儲存能力下降； 慢性左旋多巴:紋狀體突觸失去對LTP抑制， 紋狀體不能過慮信號 非重要信息儲存，環(huán)路不受調(diào)控(錯誤適應)

15、，引發(fā)異動癥,Lancet Neurol , 2010; 9: 11061117,帕金森病異動癥突觸可塑性異常,多巴胺受體,刺激D2受體被認為可以改善運動癥狀 刺激D1受體會導致異動癥 D3受體可能與情緒和行為相關,優(yōu)先刺激D3受體 有抗抑郁和抗快樂感缺失的特性,1Guttman M and Jaskolka J Parkinsonism 60: 1597-1603,D3 D2受體和D1受體家族的臨床特性,D2、3、1受體分布和通路,Lancet Neurol,2010;9:11061117,突觸前：內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)CB1使谷氨酸的釋放減少；外源性多巴胺的儲存、清除受損，使細胞外多巴胺異常增

16、加，引起突觸后異常反應 突觸后：NMDA受體和mGlu5受體激活引起突觸后細胞內(nèi)Ca2+濃度增加, 調(diào)節(jié)下游信號傳導通路；多巴胺D1受體對多巴胺的反應性增加，調(diào)節(jié)下游分子，促進異動癥發(fā)生,帕金森病異動癥-突觸可塑性異常,谷氨酸NMDA受體，2腎上腺素受體，5羥色胺受體(5-HT1A, 5-HT2A), 鴉片受體，組胺受體,Theresa A, et al. 2007, 7;4: 302-310,異動癥-突觸可塑性-受體功能失調(diào),6-OHDA單側(cè)，每日6-10mg/kg，2-3w，軸向/肢體/口舌不自主運動（AIMs）,軸向,肢體,口舌,異動癥,非異動癥,帕金森病異動癥LID大鼠模型(錯誤適應)

17、,慢性左旋多巴大鼠紋狀體DA分析,透析期AIM分數(shù),細胞外多巴胺濃度,AIMS與多巴胺水平,lindgren et al.(2010)J Neurochem.112:1465-76,帕金森病大鼠DA釋放量更大 （細胞外液多巴胺 ）,血清素神經(jīng)元特異性效應,5-HT1A/1B受體激動劑效應,大鼠多巴胺流出值,多巴胺峰值80%-血清素（5-HT）神經(jīng)元,SERT放射性配基(人),SERT放射性配基水平(鼠),生理鹽水,左旋多巴低劑量,左旋多巴高劑量,紋狀體,皮質(zhì),5-HT軸突膨體,人類，殼核,人類，蒼白球,紋狀體SERT密度增加，誘導5 -HT神經(jīng)軸突末梢出芽,磷酸化ERK1/ 2（15分鐘2小時

18、）,FosB（2小時-2周）,前強啡肽mRNA（3小時-2周 ),中間棘狀神經(jīng)元 強啡肽能細胞,中間棘狀神經(jīng)元（MSN）異動癥生成信號通路,異動癥,非異動癥,ERK :細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2 神經(jīng)可塑性的細胞膜MAPK家族主調(diào)節(jié)因子,fos B:誘導轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)持續(xù)性基因表達,PDyn:前強啡肽。神經(jīng)遞質(zhì)相關基因效應基因,異動癥大鼠紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)大分子變化,氯苯咪脲改善左旋多巴和 D1受體激動劑誘導的AIMs,AIMS試驗,累計AIM評分,旋轉(zhuǎn)試驗,MTEP,選擇性mGluR5拮抗劑,谷氨酸受體5（mGluR5）拮抗劑可降低ERK1/2/FosB/Pdyn誘導異動癥,帕金森病異動癥的預防

19、,治療策略,臨床藥理學依據(jù),CDS,劑量 變換,劑型 變換,給藥方式變換,藥物種類的添加,帕金森病治療的核心,概念 優(yōu)化多巴胺能藥物-藥物代謝動力學 紋狀體多巴胺濃度-保持基本穩(wěn)定 紋狀體多巴胺受體-持續(xù)激活 目的： 預防/治療運動并發(fā)癥,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,持續(xù)性多巴胺刺激治療（CDS) ： 維持多巴胺受體的持續(xù)有效激活 改變左旋多巴給藥方式，如持續(xù)靜脈內(nèi)注射藥物或腸道給藥 聯(lián)合用藥，如左旋多巴聯(lián)合兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT） 抑制劑恩他卡朋 結合異動癥的臨床特征調(diào)整用藥： 對于峰期異動癥，可減少左旋多巴的用量、相應增加給藥次數(shù)，并聯(lián)用多巴胺D2/D3受體激動劑 普拉克索 泰舒

20、達等,Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874,帕金森病異動癥治療策略,多巴胺受體激動劑,病例討論-1,主訴 女，61歲，先后雙下肢不自主震顫4年，頭暈伴雙下肢無力1周 現(xiàn)病史 4年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）靜止性震顫、麻木，動作不靈活，行走緩慢，小碎步，轉(zhuǎn)身困難，言語較細弱，四肢當時行走可。 無頭痛、頭暈，復視；無視物模糊、聽力下降，無吞咽困難、飲水嗆咳等。 外院門診擬診為“帕金森病”，陸續(xù)予“美多芭，泰舒達，咪多吡，息寧”等對癥處理，雙下肢震顫、麻木、動作不靈活等癥狀明顯緩解。,4年來患者一直在門診服用抗帕金森病藥物，平日偶有雙下

21、肢震顫 2.5年前開始出現(xiàn)輕微頭暈，無天旋地轉(zhuǎn)感，可自行行走，生活可自理。,病例討論-1,1周前無誘因出現(xiàn)頭暈伴雙下肢無力倒地，右前額撞傷，當時意識模糊，天旋地轉(zhuǎn)感，伴臉色蒼白、出汗、心慌，有惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，無頭痛、聽力下降，耳鳴等。家人發(fā)現(xiàn)后將其扶起，約23分鐘后患者神志轉(zhuǎn)清。 當時服用“美多巴1/4tid, 息寧1/2# tid, 咪多吡1# qd)”。,病例討論-1,當?shù)蒯t(yī)院門診輸液等處理，頭暈癥狀緩解 此后反復出現(xiàn)類似頭暈伴跌倒癥狀，均于站立位時出現(xiàn)，跟轉(zhuǎn)頸無明顯關系，每天發(fā)作12次，到當?shù)蒯t(yī)院門診（ 130-180/70-90mmHg ），予對癥處理，頭暈癥狀可緩解。,病例討

22、論-1,后在當?shù)刈≡?，期間血壓波動范圍比較大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“絡活喜”處理，降壓效果欠佳，頭暈未明顯緩解（空腹血糖6.4mmol/l）。 今早入我院前頭暈又發(fā)作4次。患者起病以來，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重無明顯增減。,病例討論-1,病例討論-1,幻燈片所用視頻病例討論1-13床帕金森女-2.mp4,入院體查,BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齊，腹平軟。 神經(jīng)專科：構音清，時間、地點、人物定向力基本準確，但計算能力差。雙側(cè)眼球上下及左右運動尚可，無眼顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3mm，對光反射、間接反射靈敏。,四肢未見明顯震顫，四肢

23、肌張力中度增高，但無鉛管樣強直，四肢肌力5-級，四肢腱反射（+）。雙側(cè)深、淺感覺及位置覺正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。 漢密爾頓焦慮量表總分25分-嚴重焦慮； 抑郁量表總分24分-肯定有抑郁癥,入院體查,胸片示主動脈硬化 TCD：血管阻力升高(腦動脈硬化）；雙側(cè)頸內(nèi)動脈，雙側(cè)大腦中動脈血流速度不對稱（左側(cè)明顯減慢） 心臟彩超示高血壓性心臟病改變 動態(tài)心電圖：偶發(fā)室上早搏，偶發(fā)室性早搏,入院輔助檢查,立、坐、臥位血壓變化,輔助檢查,2011-08-9外院CT：左側(cè)腦室旁白質(zhì)腔隙性腦梗塞；腦萎縮。 2011-08-9本院MRI： 雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)內(nèi)見多發(fā)斑片狀異常信號影，T1WI呈等信號，

24、T2WI及水抑制T2WI呈稍高信號。 腦組織形態(tài)、結構正常，腦溝、腦裂增寬加深；腦室、腦池形態(tài)、大小正常。 腦MRA示左側(cè)大腦前動脈起自右側(cè)頸內(nèi)動脈，左側(cè)大腦后動脈起自左側(cè)頸內(nèi)動脈，考慮為先天變異；腦內(nèi)各動脈主干及各級分支走行僵硬，未見異常擴張狹窄。 結論： 1.雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶； 2.輕度腦萎縮； 3.腦MRA示腦動脈硬化。,治療,入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息寧0.125 bid-tid+咪多吡5mg qd，并輔絡活喜控制血壓，改善腦循環(huán)。 17/8停用咪多吡(考慮咪多吡與息寧合用可引起直立性低血壓） 20/8 美多芭加量為125mg tid, 加用森福

25、羅0.25 mg bid，加用左洛復,目前情況,患者頭暈較前好轉(zhuǎn)，可獨立下地行走，但只能維持約15分鐘，臥位105-115/70-80，立位85-90/55-65 飲食、睡眠尚可，二便無異常。,討論目的,明確診斷：PD? or PDS? orMSA-P?,PET-CT：符合帕金森病改變 1、雙側(cè)豆狀核、雙側(cè)丘腦糖代謝增高，提示蒼白球丘腦通路活動過度；帕金森病腦代謝共變模式評分（PDRP）為14.4；,藍色表示與正常人相比代謝相對減低區(qū)域 紅色表示與正常人相比代謝相對增高區(qū)域,2、雙側(cè)豆狀核多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）分布明顯減少（右側(cè)明顯）右側(cè)尾狀核頭多巴胺轉(zhuǎn)運體分布輕度減少；,正常DAT分布,患者DAT分布,病例討論-2,主訴 男，66