原料藥質(zhì)量控制研究案例分析及技術(shù)要求（PPT91頁).ppt

1、原料藥質(zhì)量控制技術(shù)要求學(xué)習(xí)體會(huì),天津藥物研究院 2013.7.2,主要內(nèi)容,原料藥質(zhì)量控制的意義 原料藥質(zhì)量控制內(nèi)容 對照品來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性研究 總結(jié),原料藥質(zhì)量控制的意義,藥品質(zhì)量確保安全性有效性內(nèi)在品質(zhì)關(guān)鍵 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論證、揭示安全、有效、可控技術(shù)指標(biāo)體系 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)控制、生產(chǎn)過程控制相結(jié)合內(nèi)容,藥品質(zhì)量-CMC研究核心,工藝研究,結(jié)構(gòu)研究,有效期確定,貯藏條件,包材選擇,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),特性研究,藥品質(zhì)量,質(zhì)量控制內(nèi)容,3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證 3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告 3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù),基本內(nèi)容 技術(shù)

2、要求,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-基本內(nèi)容3.2.S.4.1,技術(shù)要求,放行標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 貨架標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)或擬定的法定標(biāo)準(zhǔn) 放行標(biāo)準(zhǔn)高于貨架標(biāo)準(zhǔn) 給藥途徑、制劑不同特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)控要求 質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同品種法定標(biāo)準(zhǔn),案例分析,案例分析,案例分析,技術(shù)要求,物料來源及質(zhì)控 關(guān)鍵步驟及中間體質(zhì)控 原料藥晶型 粒度,原料藥-物料控制,起始原料： 來源可商業(yè)化（2-3家供應(yīng)商） 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證 合成工藝 殘留溶劑 潛在雜質(zhì) 溶劑及其他物料 提高收率、產(chǎn)品質(zhì)量、易除去、易回收、綠色環(huán)保 貴金屬回收利用、溶劑回收套用、母液的回收套用,3.2.S.2.3物料控制,其他物料的質(zhì)控,溶劑質(zhì)控,原料藥-關(guān)鍵中間體,關(guān)鍵

3、工藝 關(guān)鍵工藝對終產(chǎn)品質(zhì)量、工藝參數(shù)產(chǎn)生較大影響，設(shè)備參數(shù)、生產(chǎn)能力 關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)需控制 投料比、反應(yīng)溫度、時(shí)間、拆分劑、純化條件等 中控方法 反應(yīng)終點(diǎn)、中間體質(zhì)控及簡單驗(yàn)證 質(zhì)控HPLC測定含量，制定限度 雜質(zhì)來源和去向,案例分析,工藝流程圖,工藝描述-工藝參數(shù),工藝描述,工藝研究及主要參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中間體1有機(jī)雜質(zhì)列表分析,中間體1小試質(zhì)控,中間體1內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),原料藥-晶型,不同溶劑結(jié)晶后晶型對比 制成制劑后與原研溶出度一致性研究 晶型穩(wěn)定性研究 研磨、高溫、高濕、光照放置10天后測定晶型 長期留樣及加速試驗(yàn)晶型比較 方法電鏡、X-粉末衍射,案例分析,原料藥-粒度,激光粒度分析儀測定D

4、90、D50、D10 篩分儀篩目數(shù) 難溶于水藥物對粒度控制 一般大于80目,案例分析,分析方法3.2.S.4.2,基本內(nèi)容 制定項(xiàng)目具體檢測方法 質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用，但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法 方法的描述,技術(shù)要求1,檢測操作規(guī)程和關(guān)鍵點(diǎn)細(xì)化、具體，保證分析結(jié)果準(zhǔn)確、可靠、重現(xiàn)。 分析方法選擇原則 常規(guī)檢測項(xiàng)目：藥典附錄收載方法（水分、干燥失重、重金屬、熾灼殘?jiān)龋?有關(guān)物質(zhì)、含量：HPLC法或TLC法 殘留溶劑：GC法 多種方法的互補(bǔ)性,案例分析,鹽酸伐昔洛韋 TLC法中間體E、副產(chǎn)物F、G HPLC法雜質(zhì)A、B、C、D、等7個(gè)特定雜質(zhì),技術(shù)要求2,單一原料藥含量測定采用容量法 容量法應(yīng)測

5、定的是有效的活性主體部分，不是非活性的酸根或金屬離子部分,NaOH中和滴定法 Or 高氯酸非水滴定法,分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.3,基本內(nèi)容 方法學(xué)研究與驗(yàn)證 驗(yàn)證依據(jù)：指導(dǎo)原則、ChP附錄 結(jié)果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜,技術(shù)要求,方法建立 說明方法來源及建立的研究內(nèi)容 國外藥典同類品種分析方法優(yōu)勢和對比 新建方法為文獻(xiàn)或藥典方法的修改、充分依據(jù)，說明文獻(xiàn)缺陷，列表說明。,含量測定方法驗(yàn)證,有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證,異構(gòu)體方法驗(yàn)證,殘留溶劑方法驗(yàn)證,案例分析,采用新建方法與USP、EP、ChP方法比較了分離度效果、雜質(zhì)個(gè)數(shù) 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)比較雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)總量,分離度效能比較,新方法與USP方法雜質(zhì)

6、檢出效能比較,雜質(zhì)控制針對性,國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)最高要求 控制已知雜質(zhì)、明確未知特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)及總雜質(zhì) 進(jìn)行毒性雜質(zhì)、一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜控制 無法鑒定的新增雜質(zhì)和超量雜質(zhì)，提供結(jié)構(gòu)依據(jù)和可歸屬母體化合物或側(cè)鏈有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有方法可控,潛在雜質(zhì)在成品中檢測匯總,方法學(xué)驗(yàn)證一般原則,原則上各檢測項(xiàng)目的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。 根據(jù)檢測項(xiàng)目的要求進(jìn)行方法驗(yàn)證的內(nèi)容 結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。 同一分析方法用于不同檢測項(xiàng)目有不同的驗(yàn)證要求。,方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目與內(nèi)容,專屬性 線性、范圍、準(zhǔn)確度、精確度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。

7、靈敏度 準(zhǔn)確度 精密度,專屬性,鑒別確證化合物特征性，能與可能共存物或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。 雜質(zhì)檢查：典型圖譜分析并標(biāo)注 線性：檢測響應(yīng)值與待測物質(zhì)量之間成正比例關(guān)系的程度。 范圍:檢測方法能達(dá)到一定精度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間，至少五個(gè)供試液濃度,靈敏度,試驗(yàn)中能檢測或定量的最低限 檢測限及定量限 直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率,準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度,準(zhǔn)確度：測定結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近程度 已知雜質(zhì)：回收率（120%）、根據(jù)（精密度、專屬性、線性）推斷 未知雜質(zhì)：幾種不同色譜條件或測定原理方法的測定結(jié)果比對。 含量： 原料藥：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法、與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果比較、

8、推斷、加樣回收率（多組分原料）。 制劑：回收率、加樣回收率、與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度方法的測定結(jié)果比較。,精密度和耐用性,精密度：在測試條件下，同一個(gè)樣品經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。 SD、RSD和置信區(qū)間 重復(fù)性、中間精密度 耐用性：指測定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測定結(jié)果不受影響的承受程度。 HPLC法：流動(dòng)相的組成比例及pH值、不同廠家或批號(hào)的色譜柱、柱效、柱溫、流速等及被測溶液的穩(wěn)定性、樣品提取的次數(shù)和時(shí)間等。 TLC法：適當(dāng)改變展開劑比例及pH值，考察耐用性。,校正因子的研究、驗(yàn)證與使用,校正因子：某物質(zhì)（已知雜質(zhì)）與所選定的基準(zhǔn)物質(zhì)（主成分）的絕對定量校正因子之比。 校正因子=(A/

9、C)主成分/ (A/C)雜質(zhì) 加校正因子的主成分自身對照法 準(zhǔn)確 考慮了雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子的不同所引起的測定誤差。 方便 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，不需長期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 嚴(yán)格 色譜條件、檢測波長、溶劑、保留時(shí)間,校正因子的測定,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 雜質(zhì)、主成分：結(jié)構(gòu)正確，量值準(zhǔn)確，符合對照品要求 測定方法 優(yōu)化確定后的色譜條件與標(biāo)準(zhǔn)方法一致。 溶劑：與優(yōu)化后的流動(dòng)相相同。 檢測波長：標(biāo)準(zhǔn)方法的檢測波長，最好UV吸收峰，避開吸收值急劇變化 單點(diǎn)測定法、三點(diǎn)測定法、標(biāo)準(zhǔn)曲線法 計(jì)算斜率比，求出平均值、RSD，得出相對校正因子。 儀器代表性 3-5臺(tái)不同品牌色譜儀測定結(jié)果平均值,校正

10、因子的驗(yàn)證,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值確認(rèn) 雜質(zhì)、主成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來源、標(biāo)定數(shù)據(jù)-量值測定及傳遞的準(zhǔn)確性。 測定方法的驗(yàn)證 與經(jīng)驗(yàn)證的方法一致 終點(diǎn)驗(yàn)證 同批樣品測定結(jié)果的比較,同批樣品測定結(jié)果比較,校正因子的使用,評(píng)估是否需要校正、能否校準(zhǔn) 0.9-1.1之間可不進(jìn)行校正。 0.9-1.1之外需校正。 0.2-5.0之外調(diào)整（檢測波長等）；如無法滿足，外標(biāo)法 已知雜質(zhì)采用不加校正因子自身對照法，需提供相關(guān)數(shù)據(jù)及論證說明 作為常數(shù)，固化于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，長期使用 采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法，充分考慮各種誤差等影響因素 規(guī)范驗(yàn)證，數(shù)據(jù)對比 建議由省所進(jìn)行標(biāo)定研究或進(jìn)行針對性技術(shù)復(fù)核,是否需要校正,提供詳細(xì)研究資料和數(shù)據(jù)，說明依據(jù)

11、 數(shù)據(jù)對比：外標(biāo)法、校正因子法、不加校正因子的自身對照法,不同方法對比,批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.4,基本內(nèi)容 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。 技術(shù)要求 樣品應(yīng)能夠代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量。 根據(jù)報(bào)告中的數(shù)據(jù)，論證說明工藝、分析方法、標(biāo)準(zhǔn)限度等的可行性、合理性。,案例分析,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)3.2.S.4.5,基本內(nèi)容 標(biāo)準(zhǔn)起草說明: 考察項(xiàng)目設(shè)計(jì)全面性、針對性，方法科學(xué)性和可行性，限度制定依據(jù)和合理性 藥品質(zhì)量的動(dòng)態(tài)控制: 放行和貨架標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目、限度設(shè)計(jì)合理性 產(chǎn)品質(zhì)量信息: 產(chǎn)品質(zhì)量、與市售產(chǎn)品對比研究結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平: 與已有標(biāo)準(zhǔn)、EP、USP、BP等標(biāo)準(zhǔn)的對比，說明擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平,質(zhì)量標(biāo)

12、準(zhǔn)一般原則,安全有效性:對毒性較大的雜質(zhì)嚴(yán)加控制，對影響療效的晶型、粒度等要重點(diǎn)研究并加以控制。 先進(jìn)性:從生產(chǎn)、流通和臨床使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，制定檢測項(xiàng)目和確定合理的限度。 質(zhì)量可控性:生產(chǎn)能力、產(chǎn)品特點(diǎn)和穩(wěn)定性、檢測方法的準(zhǔn)確度和精密度及安全性因素，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理可控性作進(jìn)一步論證。,技術(shù)要求,詳細(xì)說明研究樣品信息：自制品的批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量，原研對照藥品的來源、批號(hào)、生產(chǎn)日期；對比研究的項(xiàng)目、結(jié)果，全面評(píng)估其質(zhì)量是否“一致”或“等同”。 報(bào)告產(chǎn)品的雜質(zhì)譜分析情況，分析藥物的降解途徑；明確哪些雜質(zhì)已在國家標(biāo)準(zhǔn)、國外藥典等標(biāo)準(zhǔn)中收載，哪些雜質(zhì)已在本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了控制。 從

13、考察項(xiàng)目、分析方法和限度三個(gè)方面論述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制藥品質(zhì)量。 結(jié)合樣品檢測、穩(wěn)定性考察、文獻(xiàn)等信息，說明放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目與限度設(shè)置合理性。 列表比較國家標(biāo)準(zhǔn)、ICH成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置、分析方法、限度控制等情況，擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平不應(yīng)低于上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 注冊標(biāo)準(zhǔn) 國家相關(guān)規(guī)定 現(xiàn)行版ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn) USP、 BP/EP、JP 目前技術(shù)評(píng)審中對該品種的技術(shù)要求 ,案例分析,標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置,標(biāo)準(zhǔn)要求設(shè)置常規(guī)項(xiàng)目 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，確定針對性項(xiàng)目 檢測項(xiàng)目互補(bǔ)性，原料和制劑關(guān)聯(lián)性 根據(jù)研發(fā)過程變更情況，進(jìn)行相應(yīng)對比研究，驗(yàn)證可行性和合理性,標(biāo)準(zhǔn)限度的確定,基于藥品安全性和有效性 藥典標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)資料，與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比 毒理和臨床研究研究試驗(yàn)數(shù)據(jù) 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性結(jié)果 生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動(dòng)的范圍,對照品3.2.S.5,基本內(nèi)容 藥典對照品，說明來源、提供說明書和批號(hào) 自制對照品，提供詳細(xì)制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、含量、純度標(biāo)定過程。 藥檢所進(jìn)行復(fù)核,對照品檢驗(yàn)報(bào)告,雜質(zhì)對照品檢驗(yàn)報(bào)告,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量要求,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定,自制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所需提供的內(nèi)容,