《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案(征求意見稿)》及起草說明

1、.仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（征求意見稿）仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出，提高藥品可及性，提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟和社會效益。由于早期批準的仿制藥醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)相對薄弱，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，尚不能達到被仿制藥的臨床療效，提高仿制藥質(zhì)量對維護公眾健康意義重大。 國家藥品安全 “十二五”規(guī)劃明確提出要用 5 10 年時間，對 2007 年修訂的藥品注冊管理辦法實施前的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。為落實國家藥品安全“十二五”規(guī)劃有關(guān)要求，特制定本工作方案。一、工作目標(biāo)仿制藥質(zhì)量一

2、致性評價是國家食品藥品監(jiān)督管理部門組織相關(guān)技術(shù)部門及專家，對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的仿制藥自我評估資料，按照給定的評價方法和標(biāo)準，評價其是否與被仿制藥在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效上具有一致性的過程。通過仿制藥質(zhì)量一致性評價，要淘汰內(nèi)在質(zhì)量達不到要求的品種，促進我國仿制藥整體水平提升，達到或接近國際先進水平。二、工作方法.（一）先試點、后推開，逐步推進。 選擇基本藥物目錄中用藥人群廣、市場銷量大、生產(chǎn)企業(yè)多并且有明確原研企業(yè)的品種先行先試，積累經(jīng)驗，然后逐步推開，全面推進，逐步完善仿制藥質(zhì)量評價體系，構(gòu)建藥品質(zhì)量持續(xù)提高的工作機制。（二）以科學(xué)合理的技術(shù)方法進行分類處理。 本著科學(xué)合理、分類開展的原則，將仿制

3、藥質(zhì)量一致性評價工作，與藥品標(biāo)準提高、評價性抽驗工作相結(jié)合，并根據(jù)藥物自身性質(zhì)和藥物劑型特點分類別、分劑型分步實施。首先開展口服固體制劑的一致性評價；其次開展注射劑的一致性評價；最后開展其他劑型的一致性評價。三、工作職責(zé)（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的組織實施。組織制定仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案，發(fā)布相關(guān)評價方法、標(biāo)準和技術(shù)指導(dǎo)原則，組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的一致性評價資料進行審查。國家食品藥品監(jiān)督管理局將成立專項辦公室具體負責(zé)此項工作。（二）省級藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)轄區(qū)內(nèi)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的組織和協(xié)調(diào)。承擔(dān)仿制藥質(zhì)量一致性評價的實施和宣傳，督促轄區(qū)內(nèi)藥品檢驗機

4、構(gòu)按時完成承擔(dān)的各項任務(wù)，按照一致性評價工作部署配合做好相關(guān)培訓(xùn)，按照要求做好一致性評價資料的受理、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和抽樣檢驗等.工作。（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的主體。應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，根據(jù)有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、評價方法和標(biāo)準，全面深入開展與被仿制藥的對比研究，解決影響仿制藥內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵問題，實現(xiàn)與被仿制藥在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效方面的一致。參比制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，配合做好評價方法和標(biāo)準的起草，以及參比制劑的供應(yīng)等工作。四、工作內(nèi)容仿制藥質(zhì)量一致性評價主要針對基本藥物和臨床常用化學(xué)藥品品種，工作主要包括：遴選擬評價品種、確定參比制劑并建立

5、評價指標(biāo)、企業(yè)自我評價及藥品監(jiān)管部門對企業(yè)自評資料的審查等步驟（工作流程圖見附件）。（一）確定擬評價品種專項辦公室制定年度工作計劃，確定每年質(zhì)量一致性評價的品種名單和負責(zé)各品種評價方法研究工作的藥品檢驗機構(gòu)，并對外公布。前期試點品種，以確認有原研廠家的藥品先行探索。（二）確定參比制劑及相關(guān)檢測分析方法1. 專項辦公室組織藥品檢驗機構(gòu)及參比制劑生產(chǎn)企業(yè)，根據(jù)“參比制劑確定的程序和要求”及“藥品質(zhì)量一致性評.價技術(shù)指導(dǎo)原則” ，擬定各品種質(zhì)量一致性評價方法和標(biāo)準，并征求相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見。2. 專項辦公室組織相關(guān)藥品檢驗機構(gòu)專家及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)專家，根據(jù)征求的意見對各品種質(zhì)量一致性評價方

6、法和標(biāo)準進行完善。3. 參比制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按要求制作參比制劑， 藥品檢驗機構(gòu)對參比制劑進行質(zhì)量復(fù)核，并將結(jié)果提交專項辦公室。4. 國家食品藥品監(jiān)督管理局對專項辦公室提交的各品種參比制劑及質(zhì)量一致性評價方法和標(biāo)準進行審核，符合要求的，對外公布。（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量一致性評價研究各相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的評價方法和標(biāo)準，以參比制劑為對照藥品，開展仿制藥質(zhì)量一致性評估。企業(yè)完成評估后將研究資料及樣品報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。對需要變更處方、 工藝等的，可將相關(guān)變更研究資料 （見藥品注冊管理辦法）和一致性評價研究資料一并上報省局。（四）仿制藥質(zhì)量一致性評價資料的受理和

7、現(xiàn)場檢查省級藥品監(jiān)督管理部門收到藥品生產(chǎn)企業(yè)研究資料后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)核準的或申報的工藝組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3 批樣品，送負責(zé)該品種質(zhì)量一致性評價工作的.藥品檢驗機構(gòu)進行復(fù)核檢驗。藥品檢驗機構(gòu)在收到樣品后，按國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的方法和標(biāo)準進行復(fù)核，并將復(fù)核結(jié)果報相關(guān)省級藥品監(jiān)督管理部門。省級藥品監(jiān)督管理部門收到藥檢所復(fù)核結(jié)果后，將研究資料及檢驗報告一并報專項辦公室。（五）審查仿制藥質(zhì)量一致性評價資料專項辦公室收到一致性評價研究資料后，應(yīng)組織專家委員會對企業(yè)提交的研究資料進行審查。經(jīng)審查符合要求的，專項辦公室報國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，并由國家食品藥品監(jiān)督管理局對外公布相關(guān)

8、信息（生產(chǎn)企業(yè)名稱、藥品名稱、批準文號等）。經(jīng)審查不符合要求的，由專項辦公室告知藥品生產(chǎn)企業(yè)。對處方和工藝發(fā)生變更的，由專項辦公室組織專家一并審查，連同質(zhì)量一致性評價審查結(jié)果一并報國家食品藥品監(jiān)督管理局，由國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)藥品補充申請批件。藥品生產(chǎn)企業(yè)也可根據(jù)需要，自行開展國家局尚未部署質(zhì)量一致性評價品種的研究工作，完成評價方法和標(biāo)準的起草后，報專項辦。專項辦組織藥檢所及專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)起草的評價方法和標(biāo)準進行復(fù)核確認后，對外公布，啟動相關(guān)品種的一致性評價。.五、工作計劃（一） 2012 年，開展品種調(diào)研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價相關(guān)指導(dǎo)原則，啟動參比制劑篩選評價工

9、作。（二） 2013 年，建立參比制劑目錄；構(gòu)建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立國家局、藥品檢驗機構(gòu)和企業(yè)之間信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認工作。（三） 2014 年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價工作。完善信息系統(tǒng)建設(shè)，完成部分品種質(zhì)量一致性評價工作。（四） 2015 年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價的工作任務(wù)。（五） 2015 2020 年，開展注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價工作。六、工作保障（一）成立仿制藥質(zhì)量一致性評價工作領(lǐng)導(dǎo)小組和督查組。負責(zé)工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、總體協(xié)調(diào)和對外宣傳工作，審定工作方案，研究解決工作中的重大問題，指導(dǎo)和督促檢查各

10、項工作的落實情況。領(lǐng)導(dǎo)小組下設(shè)專項辦公室，辦公地點設(shè)在中國食品藥品檢定研究院，負責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價的具體實施。成立仿制藥質(zhì)量一致性評價督查組。主要履行監(jiān)督職.責(zé)，保證一致性評價工作客觀、公正、公平。（二）成立相關(guān)委員會和技術(shù)工作組。 成立仿制藥質(zhì)量一致性評價技術(shù)工作組，主要負責(zé)仿制藥質(zhì)量一致性評價工作相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、相關(guān)方法學(xué)的審定；成立仿制藥質(zhì)量一致性評價專家審評委員會，負責(zé)對仿制藥質(zhì)量一致性評價資料的審評，負責(zé)重大技術(shù)問題的把關(guān)。（三）建立專門信息管理平臺。 建立仿制藥質(zhì)量一致性評價電子信息專欄，公布仿制藥評價方案、技術(shù)指導(dǎo)原則及通過仿制藥評價的品種信息，引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)開展研究。要充

11、分利用信息化手段，完善內(nèi)部管理、優(yōu)化管理流程，保證質(zhì)量一致性評價工作的公開、透明。（四）加強檔案的管理。 按照國家檔案管理的有關(guān)要求，切實做好仿制藥質(zhì)量一致性評價的工作檔案的保存和管理，保證文件材料的齊全完整和可追溯。（五）做好經(jīng)費使用。 各任務(wù)承擔(dān)單位要按照經(jīng)費管理的有關(guān)規(guī)定，設(shè)立專門的賬戶和人員加強對工作經(jīng)費的管理，保證經(jīng)費安全、高效使用。（六）嚴格工作紀律。 各有關(guān)單位要選派政治素質(zhì)高、業(yè)務(wù)能力強的人員參加仿制藥質(zhì)量一致性評價工作。要對參加人員加強業(yè)務(wù)培訓(xùn)和廉政、保密教育，統(tǒng)一尺度，嚴格標(biāo)準，嚴明工作紀律，確保一致性評價工作公平、公正。.附件：仿制藥質(zhì)量一致性評價流程圖.仿制藥質(zhì)量一致性

12、評價工作方案起草說明（藥品注冊司2012年 11 月）一、起草背景目前，我國批準上市的藥品 1.6 萬種，藥品批準文號 18.7 萬個。其中，化學(xué)藥品 0.7 萬種，批準文號 12.1 萬，絕大多數(shù)為仿制藥?？傮w上看，我國仿制藥發(fā)展取得了長足進步，有效解決了人民群眾缺醫(yī)少藥的突出問題，為維護公眾健康發(fā)揮了重要作用。隨著醫(yī)改工作的深入開展及公眾生活水平的逐步提升，各界對藥品質(zhì)量的要求也日益提高，我國仿制藥存在的一些潛在問題也越來越凸顯，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，一定程度上影響了仿制藥的臨床療效，甚至影響到公眾用藥安全。為落實國家藥品安全十二五規(guī)劃中提高仿制藥質(zhì)量的任務(wù)部署，全面提高仿制藥

13、質(zhì)量水平，特制定仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（以下簡稱工作方案）。擬通過工作方案，提出工作目標(biāo)，明確工作方法，確定工作內(nèi)容和要求，落實工作任務(wù)和責(zé)任，保證仿制藥質(zhì)量一致性評價工作有序、合理開展，促進仿制藥質(zhì)量整體提高，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。二、起草原則（一）以科學(xué)發(fā)展觀為指導(dǎo)， 按照科學(xué)監(jiān)管理念的要求，充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及公眾用藥需求，通過合理.可行的評價方法和標(biāo)準，全面提高我國仿制藥質(zhì)量水平，確保公眾用藥安全。（二）在明確總體工作目標(biāo)的基礎(chǔ)上，對質(zhì)量一致性評價工作進行統(tǒng)籌規(guī)劃， 明確工作時間和內(nèi)容， 按照輕重緩急，有先有后的原則整體推進質(zhì)量一致性評價工作。三、起草過程為落實國家藥品

14、安全十二五規(guī)劃部署的工作任務(wù)，按照我局關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃任務(wù)分工方案的通知（國食藥監(jiān)辦201240 號）要求，我司從年初就著手開展了工作方案的起草。為保證工作方案科學(xué)、合理、可操作，我司在組團赴日本了解日本開展質(zhì)量一致性評價工作經(jīng)驗及7 次征求國內(nèi)外企業(yè)、行業(yè)協(xié)會和專家意見的基礎(chǔ)上，經(jīng)與中檢院多次研究，形成了工作方案初稿。期間根據(jù)吳湞副局長5 次辦公會精神進行了完善，并征求政法、安監(jiān)、稽查、中檢院、藥典委、藥審中心等部門意見，最終形成工作方案（征求意見稿）。四、主要內(nèi)容工作計劃分為六個部分，主要內(nèi)容如下：第一部分“ 工作目標(biāo)” 。明確了仿制藥質(zhì)量一致性評價的定義，提出了工作的總

15、體目標(biāo)。第二部分 “工作方法” 。提出了一致性評價采用的工作方法和策略，一是先試點，后鋪開，有利于及時修正工作中.可能存在的問題；二是合理分類，有序開展，先開展公眾反映強烈，有成熟經(jīng)驗可循的口服固體制劑，然后開展其他劑型的評價。第三部分 “工作職責(zé)” 。明確了國家局、省局、藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量一致性評價工作中的責(zé)任和義務(wù)。特別是明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價工作的主體，有利于提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任意識。第四部分 “工作內(nèi)容” 。明確了一致性評價工作內(nèi)容和相關(guān)步驟。主要流程和內(nèi)容是：國家局公布擬評價品種并確定評價方法、標(biāo)準及相應(yīng)參比制劑企業(yè)以參比制劑為對照，按照評價方法和標(biāo)準對產(chǎn)品進行評估，形成評

16、估資料報當(dāng)?shù)厥【质【謱ζ髽I(yè)進行現(xiàn)場檢查并抽取樣品送藥檢所檢驗后，將企業(yè)評估資料、現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗報告報國家局專項辦專項辦組織專家進行審查，符合要求的，對外公布信息，不符合要求的，退回企業(yè)重新研究。第五部分 “工作計劃” 。明確了各年度的工作目標(biāo)。第六部分 “工作保障” 。從組織機構(gòu)、人員、經(jīng)費、信息化、檔案等方面提出了相關(guān)要求。五、需要說明的一些問題1. 關(guān)于分步進行評價根據(jù)初步工作思路，首先將開展口服固體制劑的評價。原因有三，一是在基本藥物中，口服固體制劑數(shù)量最多，且.臨床療效不一致的反映最多的也是口服固體制劑；二是對口服固體制劑質(zhì)量評價有較為成熟的經(jīng)驗可借鑒（日本曾開展質(zhì)量再評價工程

17、） 。綜上，我們首先開展口服固體制劑的評價，然后逐步積累經(jīng)驗，依次開展注射劑及其他劑型的評價工作。各類劑型的一致性評價何時開展、如何開展將通過發(fā)布指導(dǎo)原則的方式來逐步啟動。目前中檢院已經(jīng)完成口服固體制劑一致性評價相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的起草，待方案下發(fā)后隨后下發(fā)，全面啟動口服固體制劑的評價。之后，我們在陸續(xù)下發(fā)其他劑型評價的技術(shù)指導(dǎo)原則，依次啟動相關(guān)劑型的評價工作。2. 關(guān)于評價方法質(zhì)量一致性主要指物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床療效兩方面的一致。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致主要是通過是否符合質(zhì)量標(biāo)準來確定，臨床療效的一致主要通過一些體內(nèi)外的試驗來評估。應(yīng)該說臨床驗證（含生物等效和臨床試驗）是確定一致性評價的“金標(biāo)準”。但由于一致

18、性評價的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗證進行一致性評價存在很大困難。故可靈敏地反映體內(nèi)療效的體外試驗是我們優(yōu)先考慮的評價方法，同時也保留企業(yè)開展臨床研究的權(quán)力。一方面可以避免大規(guī)模臨床研究帶來的資源緊缺，另一方面體外試驗可以用于日常監(jiān)管，確保產(chǎn)品質(zhì)量長期的一致性（日本開展仿制藥品質(zhì)再評價工程就是以體外試驗為主）。對于口服固體制劑，主要選.擇多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價是否與原研一致；對于注射劑， 由于不存在藥物吸收問題，主要關(guān)注安全性指標(biāo)，將主要通過完善質(zhì)量標(biāo)準來進行評價；對于其他進行，將結(jié)合劑型特點，設(shè)定合理的評價方法和標(biāo)準。3. 關(guān)于體外溶出曲線采用溶出曲線進行評價的原因如下：

19、一是多種介質(zhì)下的溶出曲線已成為多國藥監(jiān)部門要求企業(yè)在藥物研發(fā)時必須開展的研究。美國 fda 仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則明確指出，在開展生物等效性（ be）研究之前，必須與 fda 公布的參比制劑進行多條溶出曲線的比較； 日本 pmda 也要求進行仿制藥研發(fā)時必須與參比制劑進行多條溶出曲線的比較，且日本的藥品再評價工程也采用多條溶出曲線進行評價；我國藥品審評時，也要求申請人提供與原研產(chǎn)品溶出曲線的比較；二是已有數(shù)據(jù)表明，若仿制品體外多條曲線與原研品皆一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率高達 90%，若仿制品體外多條溶出曲線與原研品均相差甚遠，則兩者體內(nèi)生物利用度不一致的概率也將高達 90%。所以說，多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較能較好地反映藥物體內(nèi)療效，可以用于口服固體制劑質(zhì)量一致性評價。4. 關(guān)于處方工藝變更的審查質(zhì)量一致性評價必將導(dǎo)致藥品處方、工藝的變更，根據(jù)藥品注冊管理辦法，處方、工藝的變更應(yīng)報藥審中心進.行技術(shù)審查。僅目前注冊申報量，藥審中心已處于滿負荷運轉(zhuǎn)狀態(tài)，無力承擔(dān)質(zhì)量一致性所衍生的相關(guān)技術(shù)審查工作。為此，