除菌過濾系統(tǒng)驗證方案

1、除菌過濾系統(tǒng)除菌過濾系統(tǒng) 驗證方案驗證方案 編 制 人： 編制日期： 審 核 人： 審核日期： 批 準 人： 批準日期： 實施日期： 驗證方案目錄驗證方案目錄 1 1概述及驗證方案說明概述及驗證方案說明 4 1.1 概述 4 1.2 驗證目的 4 1.3 驗證實施條件 4 2.2.預確認預確認 4 2.1 目的 5 2.2 項目 5 2.3 小結 5 3.3.安裝確認安裝確認 5 3.1 目的 5 3.2 項目 5 3.3 小結 6 4.4.性能確認性能確認 6 4.1 目的 6 4.2 項目 6 4.2.1 過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認 6 4.2.2 對藥液

2、質量影響的確認 8 4.3 小結 8 5.5.異常情況處理程序異常情況處理程序 8 6.6.驗證周期的確認驗證周期的確認 9 附表附表 2.1 預確認檢查記錄 10 3.1 安裝確認檢查記錄 11 4.1 最佳泵速確認記錄 12 4.2 過濾能力確認記錄 13 4.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄 14 4.4 清洗效果確認記錄 15 4.5 過濾效果確認記錄 16 4.6 過濾對藥液質量影響確認記錄 17 4.7 性能確認小結 18 1 1概述及驗證方案說明概述及驗證方案說明 1.11.1 概述概述 *為非最終滅菌的無菌制劑，除菌過濾是整個工藝流程中保證藥液無菌的重要 環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用

3、的除菌過濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成，包括濾芯、 濾殼、硅膠管、蠕動泵。濾芯為*廠生產(chǎn)的聚醚砜濾芯，規(guī)格為 5 英寸、通過精度 為 0.2m；濾殼為上海先維過濾設備廠生產(chǎn)的 316L 不銹鋼濾筒；硅膠管為美國道康寧 公司生產(chǎn)的藥用級硅膠管，內(nèi)徑為*英寸（*mm） ，壁厚為*英寸（*mm） ；蠕動泵為 *有限公司生產(chǎn)的*型工業(yè)蠕動泵。 粗濾系統(tǒng)由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和兩根各*m 長硅膠管組成；精濾系統(tǒng) 由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和一根*m 長、一根*m 長硅膠管組成。 1.21.2 驗證目的驗證目的 通過對設備廠家資質、技術文件、設備材質的檢查，及對設備各項性能的試驗，

4、 證明該設備符合生產(chǎn)工藝要求和 GMP 規(guī)定。 1.31.3 驗證實施條件驗證實施條件 1.3.1 驗證用儀器設備及試劑 驗證用測試儀器設備及試劑 儀器名稱要求 過濾器完整性檢測儀驗證合格 pH 計校驗合格且在有效期內(nèi) 紫外分光光度計校驗合格且在有效期內(nèi) 不溶性微粒檢測儀校驗合格且在有效期內(nèi) 改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi) 硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi) 1.3.2 相關文件 驗證相關文件 文件名稱作者、版本 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（1998 年修訂） 藥品生產(chǎn)驗證指南（2003 版） 除菌過濾器使用說明書 設備選型與購置管理規(guī)程 3SMP-4S02-1 2.2.預確認預確認 2.12.1

5、 目的目的 2.1.1 確認驗證實施條件符合驗證方案要求 2.1.2 確認采購程序、生產(chǎn)廠家資質符合采購管理規(guī)程要求 2.22.2 項目項目 2.2.1 驗證實施條件：按附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄，檢查驗證實施條件符合要求。 2.2.2 生產(chǎn)廠家的資質：按附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄，檢查生產(chǎn)廠商資質符合要求。 2.32.3 小結：小結：根據(jù)檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行 分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。 填寫附表附表 2.12.1，預確認檢查記錄。 3.3.安裝確認安裝確認 3.13.1 目的目的 3.1.1 確認設備完整并完好 3.1.2

6、 確認設備主要部件的材質符合 GMP 及設計要求。 3.1.3 確認設備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。 3.1.4 起草設備使用、清潔、標準操作規(guī)程。 3.23.2 項目項目 3.2.1 設備完整性檢查：根據(jù)采購合同及設備裝箱單按附表附表 3.13.1 檢查設備及技術資料、 備品備件，并確認完整并完好。 3.2.2 系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示，連接整個過濾系統(tǒng)，不安裝濾芯。封閉出料口， 將進料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開啟壓縮空氣閥門，待壓力表壓力顯示為 0.4MPa 時，關閉壓縮空氣閥門，記錄 5min 內(nèi)，壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內(nèi)的壓力不降低，標 明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低，則標明系統(tǒng)有漏點

7、。 確認標準，5min 內(nèi)，壓力表的壓力指示不得降低。 3.2.3 設備使用、清潔標準操作規(guī)程的起草：按設備說明書起草設備使用、清潔標準 操作規(guī)程。 3.33.3 小結：小結：根據(jù)檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行 分析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。 4.4.性能確認性能確認 4.14.1 目的目的 4.1.1 確認系統(tǒng)的過濾速度、過濾能力符合生產(chǎn)工藝要求 4.1.2 確認系統(tǒng)對藥液質量的影響符合生產(chǎn)工藝及質量標準要求 4.1.3 確認系統(tǒng)對不溶性微粒的截流能力符合生產(chǎn)工藝及質量標準要求 4.1.4 確認系統(tǒng)的殘留量 4.1.5 確認系統(tǒng)使用、清潔標準操作規(guī)程 4.24

8、.2 項目項目 4.2.1 過濾速度、過濾能力、對微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認 4.2.1.1 試驗要求 試驗用藥品為*溶液 20L 試驗非連續(xù)進行 3 次，每次試驗用藥液必須為新配制，試驗完成后必須對系統(tǒng)進行 清洗、滅菌。 濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過潔凈處理，保證濾液不被不溶性微粒污染。 4.2.1.2 操作方法 按下圖安裝過濾系統(tǒng)，按3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程 測試濾芯完整性； 啟動粗濾系統(tǒng) 最佳泵速確定：裝入濾芯，打開蠕動泵，過濾*溶液，依次調(diào)節(jié)蠕動泵的泵速 為 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至壓力表的指示為 0.

9、2MPa。填寫附表附表 4.14.1 最佳泵速確認記錄最佳泵速確認記錄，以過濾對濾芯產(chǎn)生以過濾對濾芯產(chǎn)生 0.2MPa0.2MPa 的壓力時的泵速為最佳泵速。的壓力時的泵速為最佳泵速。 過濾能力確認：藥液打循環(huán) 2 分鐘后，用 2000ml 量筒分別接收過濾開始、過濾 5L、10L、15L 及結束前 1 分鐘的濾液，計算過濾速度，并記錄整個過程所耗時間，求 出平均濾速，并計算過濾結束時與過濾開始時的濾速變化。填寫附表附表 4.24.2 過濾能力確過濾能力確 認記錄，過濾時間應小于認記錄，過濾時間應小于 2020 分鐘；最大濾速差：結束時的濾速不得小于開始時濾速的分鐘；最大濾速差：結束時的濾速不

10、得小于開始時濾速的 70%70%。 完整性檢查：按3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程測試濾 芯完整性。 系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出系 統(tǒng)損耗量。填寫附表填寫附表 4.34.3，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應0.30MPa0.30MPa；三次；三次 系統(tǒng)損耗量的偏差不得過系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。 清洗效果確認：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室，注射用水先反沖系統(tǒng) 15min，再正沖 15min。每 5min 取水樣一次，檢測電導率；取最終沖洗水樣，以沖洗用水為空白在 200800

11、nm 波長范圍內(nèi)，對樣品進行掃描。填寫附表填寫附表 4.44.4，清洗效果確認記錄。最終，清洗效果確認記錄。最終 沖洗水的電導率應與沖洗用水一致；最終沖洗水在沖洗水的電導率應與沖洗用水一致；最終沖洗水在 200200800nm800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度不波長范圍內(nèi)的吸收度不 得過得過 0.030.03。 啟動精濾系統(tǒng) 檢查出液口溶液澄明度檢測合格后，將出液口藥液返回進液口，將蠕動泵泵速調(diào) 至步驟中確定的 0.2MPa 時的泵速，過濾粗濾后的*溶液 20L； 過濾效果確認：用濾液沖洗接液瓶 3 遍，然后接取濾液 20ml，按不溶性微粒檢 查法檢測不溶性微粒。另用 121，30min 滅菌過的

12、三角瓶接取濾液 50ml，按無菌檢 查法檢測無菌。填寫附表填寫附表 4.54.5，過濾效果確認記錄。過濾后藥液不溶性微粒，過濾效果確認記錄。過濾后藥液不溶性微粒 10m10010m100 個個/ml/ml；25m1025m10 個個/ml/ml 。過濾后的藥液應無菌。過濾后的藥液應無菌。 完整性檢查：3SOP-3S22-1 全自動過濾器完整性檢測儀標準操作規(guī)程測試濾芯 完整性。 系統(tǒng)損耗量確認：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計過程中取樣體積，計算出精 濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表填寫附表 4.44.4，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應，系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄。氣泡點應 0.30MPa

13、0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。 4.2.24.2.2 對藥液質量影響的確認對藥液質量影響的確認 4.2.2.1 試驗要求 試驗用藥液為*溶液 試驗進行 3 次 4.2.2.2 操作方法 將藥液用蠕動泵打入過濾系統(tǒng)中，將系統(tǒng)的進、出液口封閉，放置 4 小時，作為樣 品 1。同時，將同一批配制的藥液，不打入過濾系統(tǒng)，放置 4 小時，作為樣品 2。 將樣品 1 從過濾系統(tǒng)中放出混勻，測量 pH 值，同時測量樣品 2 的 pH 值。 以樣品 2 為空白，對樣品 1 進行紫外掃描，波長范圍為 200800nm。 對系統(tǒng)的完整性進行測試。 4.2

14、.2.3 判定標準 PH 值：浸泡前后變化不得超過 0.05。 溶出物：200800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度最大值不得過 0.03。 濾器完整性：起泡點應0.30MPa 填寫附表附表 4.64.6，過濾系統(tǒng)對藥液質量影響確認記錄。 4.34.3 小結：小結：根據(jù)檢查標準，對檢查項目的偏差進行總結，對偏差超出標準的項目進行分 析，給出本驗證是否繼續(xù)的結論。 填寫附表附表 4.74.7，性能確認小結，性能確認小結。 5.5.正常運行后的控制要點正常運行后的控制要點 5.1 滅菌前、過濾前、過濾后必須進行濾器完整性測試 5.2 按驗證結果控制泵速。 5.3 按驗證結果清洗濾芯。 5.4 濾芯的使用次

15、數(shù)不得超過 10 次。 6.6.驗證周期的確認驗證周期的確認 6.1 過濾系統(tǒng)的蠕動泵更換或主要部件更換后 6.2 管路規(guī)格變更后 6.3 根據(jù)驗證結果確認正常使用時的驗證周期。 附表附表 2.12.1 預確認檢查記錄預確認檢查記錄 確認項目儀器名稱型號標準規(guī)定 是否符合 是/否 過濾器完整性測 試儀 已通過驗證 pH 計已計量，且在有效期內(nèi) 紫外分光光度計已計量，且在有效期內(nèi) 檢驗用 儀器確認 不溶性微粒檢測 儀 已計量，且在有效期內(nèi) 營業(yè)執(zhí)照 有，且在有效期內(nèi) 生產(chǎn)企業(yè)許可證有，且在有效期內(nèi) 生產(chǎn)廠家 資質確認 *廠 組織機構代碼證有，且在有效期內(nèi) 偏差說明及總結： 偏差分析： 結論： 本

16、驗證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 3.13.1 安裝確認檢查記錄安裝確認檢查記錄 設備完整性檢查確認 名稱標準保存地點 是否符合 是/否 蠕動泵裝箱單內(nèi)容完整，與實際一致。檔案室設備檔案柜 蠕動泵合格證型號、出廠編號與實物一致。檔案室設備檔案柜 蠕動泵使用說 明書 型號與實物一致、內(nèi)容完整。檔案室設備檔案柜 濾芯合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜 硅膠管合格證型號、出廠編號與實物一致檔案室設備檔案柜 安裝檢查確認 項目標準 是否符合 是/否 電源電壓為 220V10% 公用工程條件 壓縮空氣管道連接到位 濾殼應為不銹鋼 316L 硅膠管應為

17、藥用級硅膠管 濾芯應為聚醚砜 主要部件材質 濾芯過濾精度為 0.2m 安裝情況整機外觀表面平整光滑、無機械損傷、毛刺及銳邊 系統(tǒng)密封性檢查 操作記錄判定標準 系統(tǒng)達 0.4MPa 的時間精濾 ，粗濾 5min 后系統(tǒng)內(nèi)的壓力精濾 ，粗濾 5min 內(nèi)，壓力表的壓力指 示不得降低 標準操作規(guī)程 標準操作規(guī)程 按照儀器說明書起草儀器的標準操作規(guī)程、清潔標準 操作規(guī)程和維護保養(yǎng)檢修標準操作規(guī)程。 偏差說明及總結： 偏差分析： 結論： 本驗證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.14.1 最佳泵速確認記錄最佳泵速確認記錄 次數(shù)記錄項目測試結果 0.2MPa 時的

18、12345678910 泵速 泵控制旋鈕 位置 1 壓力 （MPa） 泵控制旋鈕 位置 2 壓力 （MPa） 泵控制旋鈕 位置 3 壓力 （MPa） 偏差說明及總結： 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.24.2 過濾能力確認記錄過濾能力確認記錄 測試項目測試結果 123 過濾開始時 過濾 5min 時 過濾 10min 時 過濾 15min 時 過濾結束前 總用時 最大濾速差 標準規(guī)定過濾時間應小于 20 分鐘；結束時的濾速不得小于開始時濾速的 70%。 是否符合 是/否 偏差說明及總結： 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.34.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確

19、認記錄系統(tǒng)損耗量及完整性確認記錄 完整性確認 測量值標準規(guī)定 是否符合 是/否 粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng) 0.30MPa 系統(tǒng)損耗量確認 測試結果 粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)測試內(nèi)容 123123 配制體積 濾液體積 取樣體積 系統(tǒng)損耗體積 三次差值 標準規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過 50ml 結論符合規(guī)定 不符合規(guī)定 123 整體系統(tǒng)損耗 平均為： 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.44.4 清洗效果確認記錄清洗效果確認記錄 正沖電導率反沖電導率 次數(shù) 5min10min15min5min10min15min 標準規(guī)定 是否符合 是/否 1 正沖、反沖 15min 時電導率應與應 2 3

20、 與沖洗用水一致 測試結果 測試內(nèi)容 123 最終沖洗水吸 收度 判定標準15min 時，沖洗水在 200800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度不得過 0.03 是否符合 是/否 偏差說明及總結： 檢查人： 復核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.54.5 過濾效果確認記錄過濾效果確認記錄 不溶性微粒檢測 實測不溶性微粒標準規(guī)定 次數(shù) 10m25m10m25m 是否符合 是/否 1 2 100 個/ml10 個/ml 3 無菌檢測 檢驗日期： 年 月 日 報告日期： 年 月 日 操作步驟： 供試品處理：供試品處理：取本品 ml，加滅菌注射用水 ml，搖勻。傾入一 0.22m 薄膜 過濾器中，過濾。取出濾膜，等分成 份，分別加入 支裝有 50ml 硫乙醇酸鹽