抗慢性心功能不全藥.ppt

1、抗慢性心功能不全藥,模塊四 作用于心血管系統(tǒng)的藥物,概述 治療CHF藥物及分類 血管緊張素轉化酶抑制藥 正性肌力作用的藥物 減輕心臟負荷藥 受體阻斷藥治療CHF,一、慢性心功能不全概述（chronic or congestive heart failure，CHF）,各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,多種原因 心泵功能衰竭 動脈系統(tǒng) 供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血 一系列臨床癥狀 呼吸困難、持續(xù)性咳嗽、氣促、疲勞和水腫。,1.慢性

2、心功能不全的主要臨床表現(xiàn),心力衰竭時機體主要的功能代謝變化,靜脈淤血綜合征 低排出量綜合征,肺循環(huán)淤血,體循環(huán)淤血,肺循環(huán)淤血,肺水腫-急性左心衰最嚴重的表現(xiàn),臨床表現(xiàn)：患者可咳出粉紅色泡沫樣痰。,病因：急性左心室心肌梗死和嚴重的心律紊亂 患者,機制：毛細血管壓急劇升高和缺氧導致的 毛細血管壁通透性加大。,體循環(huán)淤血,靜脈淤血、靜脈壓升高,水腫,肝腫大、壓痛和肝功能異常,靜脈壓,低排出量綜合征,完全代償：通過代償反應，心輸出量能滿足機體正常活動而暫時不出現(xiàn)心力衰竭的臨床表現(xiàn)為完全代償。 不完全代償：若心輸出量僅能滿足機體輕度體力活動或安靜狀態(tài)下心輸出量的需要時稱不完全代償。 代償失調：如果心輸

3、出量不能滿足安靜狀態(tài)下的需要而出現(xiàn)明顯的心力衰竭表現(xiàn)為代償失調。,NYHA心功能分級 級：日?；顒訜o心力衰竭癥狀。 級：日?；顒映霈F(xiàn)心力衰竭癥狀（呼吸困難、乏力）。 級：低于日常活動出現(xiàn)心力衰竭癥狀。 級：在休息時出現(xiàn)心力衰竭癥狀。,2.CHF藥物治療的演變,心臟模式（洋地黃，20世紀20年代） 心腎模式（洋地黃+利尿藥，4060年代） 心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，7080年代 神經內分泌綜合調控模式 （受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量,二、治療CHF藥物及分類,RAAS抑制藥

4、 卡托普利、氯沙坦、螺內酯等 強心苷類 地高辛等 利尿藥與血管擴張藥 噻嗪類、硝普鈉等 受體阻斷藥 卡維地洛等 其他治療CHF藥 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農、米力農 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 受體激動藥：多巴酚丁胺,心肌病變,心臟前、后負荷,交感神經系統(tǒng)激活,系 統(tǒng) 激 活,（擴血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，AT1拮抗藥),（受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié),心功能不全治療建議,NYHA心功能級：控制危險因素；ACEI。 NYHA心功能級：ACEI、利尿藥、受體阻斷藥、地高辛用或不用。 NYHA心功能級：ACE

5、I、利尿藥、受體阻斷藥、地高辛。 NYHA心功能級：ACEI、利尿藥、地高辛、醛固酮受體拮抗劑，病情穩(wěn)定者，謹慎應用受體阻斷藥。,三、RAAS抑制藥血管緊張素轉化酶抑制藥卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril),抗CHF的作用機制 抑制AngI轉化酶的活性： AngII生成 降低兒茶酚胺、加壓素含量,恢復下調1 緩激肽（可促NO及PGI2產生）降解 醛固酮生成；恢復心鈉肽含量及清除自由基 改善血流動力學：全身血管阻力，室壁張力，腎血流等。 抑制并逆轉心肌肥厚及心室重構,效應,AT1受體,ACE,Ang原,Ang,Ang ,腎素,糜酶,醛固酮,促生長 促心肌肥厚,ACEI,

6、醛固酮受體,螺內酯,AT1受體 拮抗藥,緩激肽,失活肽,NO,PGI2,激肽酶,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長,ACEI逆轉重構肥厚的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調控。 ACEI AngII 細胞內DNA，RNA含量 蛋白質合成促生長作用 ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表達 細胞生長增殖,在選擇ACEI時，應當用短時間作用的ACEI，如依那普利或卡托普利，并從小劑量開始。 根據需要逐漸增加劑量。個別病人在治療開始可能出現(xiàn)血壓突然下降，應當注意。心衰合并腎功能不全者，易引發(fā)高血鉀癥，故需

7、監(jiān)測血鉀水平，避免同時使用鉀鹽和留鉀利尿藥。,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產生的Ang，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產生的Ang； 不良反應少，不易引起咳嗽、血管神經性水腫 抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病 藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,四、強心苷類 cardiac glycosides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)

8、及毛花苷丙(cedilanide)。,甾核 Steroid,不飽和內酯環(huán) Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用強度和時間）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具構型。否則苷元失去強心作用。,化學結構分析,對心臟的作用 對心肌收縮力作用 對心率影響 對心肌耗氧量影響 心肌電生理特性影響 對ECG影響 對神經-內分泌作用 對血管及腎臟的作用,地高辛（digoxin）,正性肌力作用 a.加快心肌纖維收縮速度,使心肌收縮敏捷, 因此舒張期相對延長,回流量增加

9、。 b.加強衰竭心肌收縮力的同時,心肌耗氧并不增加,甚至有所降低。,1.對心臟作用,對心肌耗氧量的影響,CHF心臟耗氧量：正常心臟耗氧 對CHF心臟收縮力耗氧量; 心室內殘余血量心室容積室壁張力耗氧量; 負性頻率耗氧量 總耗氧量；,C.增加心輸出量，在心功能不全時，強心甙可因加強心肌收縮力和降低因心功能不全而代償性增高的交感神經張力，使外周阻力下降，減輕后負荷而增加心輸出量。,強心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交換Cell內Na+短暫 C內Na+ 超負荷， 失K+ 影響Na+ - Ca2+ 交換機制 Ca2+超負荷 異位節(jié)律點 自律性 Na+ 外流，Ca2+內流 遲后去極

10、Na+ 內流，Ca2+外流 C內 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治療量,中毒量,強心苷正性肌力作用機制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,EXCHANGE SITE,Na+,K+ ATP酶,Ca2+,Na+,K+,Na+,Ca2+,地高辛,地高辛作用機制,負性頻率作用 特點：只減慢CHF心臟竇性頻率 機制：治療量 CO敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走N ；大量 直接抑制竇房結 意義：負性頻率心動周期舒張期心室充盈好;心肌自身供血；心肌獲充分休息心功能改善。,對心肌電生理特性的影響 竇房結自律性 房室傳導 心房ERP 浦肯野纖維自律性，ERP

11、機制：抑制Na+-K+-ATP酶細胞內K+最大舒張電位（少負）自律性；除極速率ERP（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）,與增加迷走神經活性有關,地高辛對心電圖的影響,治療量 最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP 2相縮短有關。 P-R間期延長，說明房室傳導 Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。 P-P間期延長，說明心率減慢. 中毒量：可引起各種心律失常,2.對神經系統(tǒng)及神經內分泌的作用,對神經系統(tǒng)作用 治療量：直接/反射性抑制交感神經活性； 長期應用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預后 中毒量：增強交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。 神經內分泌作

12、用 Digoxin 可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復ANP受體敏感性而對抗RAS，產生利尿作用,3.對血管及腎臟的作用,血管作用：收縮血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感其縮血管效應局部血流 腎臟作用：腎血流間接利尿；抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收直接利尿。,1.治療CHF 緩解CHF時A供血不足癥狀 腎血流尿量水鈉潴留血容量緩解V淤血癥狀 收縮末期心室殘血量心室舒張末期壓力和容積回心血量緩解全身V淤血癥狀 心肌耗氧量，改善心臟泵血功能,臨床應用,強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異 1.伴有房顫及心室率快：療效最好 2.繼發(fā)于高血

13、壓,瓣膜病，先心：療效良好 3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差 4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風濕活動期，效差 5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液） 幾乎無效。,2.心律失常： 1.心房纖顫：350-600次/分（f波） 強心苷迷走興奮房室傳導房室結隱匿性傳導心室率 2.心房撲動：240-430次/分（F波） 強心苷心房ERP撲動變顫動心室率； 3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用),房撲,胃腸道反應：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別 CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠 ；視覺障礙（黃視、綠視、復視等，停藥指征） 心臟反應：各種心律失常，危險！ 快速型心律失常

14、：室早、二聯(lián)律 (33%) ,室性心動過速甚至室顫。與胞內失K+有關。 過緩性心律失常：竇性心動過緩、房室傳導阻滯。,不良反應與注意事項,中毒救治停藥！,補鉀： 快速型心律失常。與強心苷競 爭Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結合； 苯妥英鈉： 強心苷引起的室性心動過速。 使與強心苷結合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復 酶活性； /抑制遲后除極 利多卡因： 室性心動過速和室顫； 阿托品： 房室傳導阻滯、竇性心動過緩； 地高辛抗體Fab片段： 極嚴重中毒。,1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測） 2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛3ng/ml,洋地黃毒甙45ng/ml -停藥； 3.注意藥物

15、相互作用： 奎尼丁：90%患者血藥濃度提高一倍合用時減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米抑制地高辛經腎小管分泌減量50%；,中毒預防措施,降血脂藥考來烯胺和考來替泊與地高辛合用，可在腸腔內吸附地高辛，使其經腸道吸收減少，地高辛血濃度可降低30%。 抗生素紅霉素、四環(huán)素等可抑制腸腔菌群，減少地高辛降解失活，以致地高辛生物利用度提高，地高辛血藥濃度相應增高,洋地黃在心衰治療中的應用要點,應與利尿劑、ACEI和 受體阻斷藥聯(lián)合應用 地高辛沒有明顯降低死亡率的作用，不主張早期應用 常用劑量：地高辛0.25mg qd 70歲以上腎功能減退者宜用0.

16、125mg qd,病例1,患者病情簡介： 一老年病人患心梗、房顫及心衰。 用藥：地高辛0.25mg，qd，異搏定80mg，bid，10日量。 患者用藥后狀況： 上述藥物連用2天后，測地高辛血藥濃度1.4gL，連用到7日，患者突然暈倒，心搏驟停、血藥濃度監(jiān)測為4gL。,病例2,患者病情簡介： 患者患有房顫、心衰合并肺軍團菌感染。 用藥：地高辛0.25mg，qd， 紅霉素250mg，qid，5日量。 患者用藥后狀況： 上述藥物在治療的第4日，病人出現(xiàn)厭食、惡心、腹瀉等癥狀。,病例3,患者簡介: 患者,50歲,心肌缺血,房顫10年,但近來反復心絞痛,心衰發(fā)作及房顫突然加重。 用藥: 地高辛 0.25

17、mg 1次/d*7 消心痛 5mg 3次/d*7 卡托普利 25mg 3次/d*7 毛花苷丙注射液 0.4mg 25%葡萄糖注射液 40ml/靜注,經典給藥法：較少采用 每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經6-7d達到Css。,給藥方法,1. Effects on CHF 血容量 前負荷 血管擴張 后負荷 （促鈉，血管內Ca2+） 2. Clinical uses： 輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米 /螺內酯,五、減負荷藥（一）利尿藥(Diuret

18、ics),特點： 易產生耐受性，作用短，長期療效不佳 不良反應多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等； 主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。,（二）血管擴張藥,【抗CHF機制】 擴張V回心血量心臟前負荷肺楔壓 、左室舒張末壓肺淤血；（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者） 擴張小A外周阻力后負荷COA供血(用于CO明顯減少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。 硝普鈉：擴A、V。 哌唑嗪：擴A、V。,六、-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF時過高的交感神經活性 （HR、心肌收縮力、腎素分泌 、 RAS） 上調受體，抗心律失常 carvedilol兼有阻斷受體、抗生長及抗氧自由基等作