非他汀類(lèi)降脂藥的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)課件.ppt

1、非他汀降脂藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià),中南大學(xué) 湘雅二醫(yī)院 趙水平,非他汀降脂藥物,煙酸類(lèi) 煙酸緩釋片 煙酸衍生物 貝特類(lèi) 非諾貝特 吉非羅齊 苯扎貝特,膽固醇吸收抑制劑 丙丁酚 樹(shù)脂類(lèi) 消膽胺 降膽寧 脂可平 魚(yú)油制劑 其他,煙 酸,屬水溶性維生素 劑量大（超過(guò)作為維生素用途），能明顯調(diào)節(jié)血脂代謝 二十世紀(jì)五十年代，煙酸就作調(diào)脂藥物用于臨床 目前仍然是臨床常用的四大類(lèi)調(diào)脂藥物之一,煙酸降低TG作用強(qiáng),抑制脂肪組織內(nèi)甘油三酯酶活性 減少游離脂肪酸釋放 抑制肝臟合成TG， 抑制VLDL合成 減少Apo B合成 促進(jìn)VLDL的分解代謝 增強(qiáng)脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促進(jìn)血漿TG的水解,煙酸升高HDL-

2、C明顯,作用機(jī)制？ 減少Apo AI分解代謝 與TG降低有關(guān),煙酸中度降低TC和LDL-C,VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化減少 抑制肝臟合成VLDL 并促進(jìn)VLDL分解 煙酸能在輔酶A（CoA）的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。,ATP III 對(duì)煙酸的評(píng)價(jià)（一）,主要作用 降低LDL-C 525% 降低TG 2050% 升高HDL-C 1535% 副作用: 面部發(fā)紅、高糖血癥、高尿酸血癥、 上消化道不適、肝毒性。 禁忌證：肝臟疾病、嚴(yán)重痛風(fēng)、消化性潰瘍。,ATP III對(duì)煙酸評(píng)價(jià)（二）,已證實(shí)的治療益處 減少主要冠脈事件 可能降低總死亡率,為什么煙酸在臨床應(yīng)用不廣泛？,

3、不良反應(yīng)太常見(jiàn) 病人耐受性差 改變劑型有可能減少不良反應(yīng)發(fā)生率,煙酸（Niacin),藥物劑型 Drug Form Dose Range 立即釋放Immediate release1.53 g (crystalline) 延長(zhǎng)釋放 Extended release12 g 持續(xù)釋放 Sustained release12 g,NIASPAN（諾之平） Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Studies,+12,+2,+1,+2,73,Placebo,13,+20,12,8,76,1500 mg qhs,Placebo,2000 mg

4、 qhs,1000 mg qhs,Dose,0,10,3,TC,40,41,41,n,+4,+22,+18,HDL-C,0,1,28,14,21,5,TG,LDL-C,Mean Percent Change From Baseline to Week 16*,Lipid Response to NIASPAN Therapy,*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different (P 0.05) from placebo for all lipid variables shown

5、. n = number of patients at baseline. NIASPAN package insert. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Percent Change From Baseline in HDL-C:Dose-Escalation Study,30 25 20 15 10 5 0,10%,15%*,22%*,26%*,5%,% Change From Baseline,NIASPAN Placebo,* P 0.05 vs placebo. n = number of patients enrolled.,

6、NIASPAN package insert. Miami, Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Dose, mg 500 1000 1500 2000 Placebo,(n = 87),(n = 44),HATS: Percent Change in Stenosis,% ,*P=0.16 for comparison with placebo; P0.001; P=0.004. HATS=HDL-Atherosclerosis Treatment Study. Data from Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;

7、345:1583-1592.,PlaceboAntioxidantSimvastatin/Simvastatin/vitamins*niacinniacin/antioxidants,辛伐他汀與煙酸合用的安全性與耐受性,HDL-Atherosclerosis Treatment Study. （HATS）受試人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，煙酸2.4g/d, 3 年.,Zhao XQ et al. Am J Cardiol 2004;93:307,ARBITER-2,Arterial Biology for the Investigation of the T

8、reatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 降低膽固醇對(duì)動(dòng)脈生物學(xué)影響的調(diào)查2,Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Circulation 2004;,ARBITER-2,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 受試者：167名冠心病患者 患者HDL-C45 mg/dL LDL-C平均基線(xiàn)水平8920 mg/dL（100 mg/dL）,ARBITER-2,入選前，大部分患者(95.8%)已經(jīng)使用辛伐他汀平均4.8年，平均劑量35mg 在他汀治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用ER煙酸1000mg/天 149（89

9、.2%）例最終完成12個(gè)月研究,安慰劑與ER煙酸組治療前后CIMT變化比較,安慰劑組：1年時(shí)CIMT增加0.044 0.011 mm（ P0.001） ER煙酸組： 1年時(shí)CIMT增加0.014 0.011 mm (P=0.23).,結(jié)論,對(duì)于確診CHD合并低HDL-C患者,在長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的基礎(chǔ)上,加用緩釋煙酸治療可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展.,貝特類(lèi)(又稱(chēng)苯氧芳酸類(lèi)）,氯貝特(clofibrate)，安妥明 吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡 非諾貝特(fenofibrate)，力平之 苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他 益多酯（etofylline clofibrate), 多

10、利酯 利貝特（lifibrate)，降脂新 辛普貝特（ciprofibate）,貝特類(lèi)調(diào)脂作用機(jī)制（一）,增強(qiáng)脂蛋白酯酶的活性。 從轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)脂蛋白酯酶表達(dá)。 促進(jìn)VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白顆粒中甘油三酯的水解。 抑制肝細(xì)胞載脂蛋白C-（ApoC-）基因的轉(zhuǎn)錄。,貝特類(lèi)調(diào)脂作用機(jī)制（二）,抑制肝臟合成甘油三酯。 抑制脂肪組織的激素敏感性酯酶，以減少游離脂肪酸的生成。 減少肝臟中VLDL的合成與分泌 。,貝特類(lèi)調(diào)脂作用機(jī)制（三）,增加高密度脂蛋白合成。 促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。 激活PPAR，誘導(dǎo)肝細(xì)胞載脂蛋白A-(ApoA-)和載脂蛋白A-(ApoA-)基因的表達(dá)。,纖維芳酸類(lèi)（貝特

11、類(lèi)）,主要作用 降低LDL-C 520% (TG正常者) 可能升高LDL-C (TG升高者) 降低TG 2050% 升高HDL-C 1020% 副作用: 消化不良、膽石癥、肌病 禁忌證: 嚴(yán)重腎病或肝病,纖維芳酸類(lèi),已證實(shí)的治療益處 減慢冠脈病變的進(jìn)展 減少主要冠脈事件,貝特類(lèi)調(diào)脂藥適應(yīng)證（一）,原發(fā)性高甘油三酯血癥 TG2.26mmol/L(200mg /dL), TC 5.2mmol/L(200mg /dL), 首選, 單一用。,貝特類(lèi)調(diào)脂藥適應(yīng)證（二）,型高脂蛋白血癥 即家族性異常脂蛋白血癥（FB）。 特點(diǎn)：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL

12、低。 貝特類(lèi)能有效地降低FB患者的TG和TC濃度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。,貝特類(lèi)調(diào)脂藥適應(yīng)證（三）,混合型高脂蛋白血癥 其特點(diǎn)為：TC和TG均升高；表現(xiàn)為VLDL-C、LDL-C濃度增高，sLDL增多，HDL-C降低。 貝特類(lèi)能有效地降低血漿TC、TG和VLDL-C濃度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL顆粒。,The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial,FIELD Study Investigators. Lancet

13、2005, e-publication November 14,9,795 Patients,Fenofibrate 200 mg/day, n = 4,895,Placebo, n = 4,900,Average Follow-up: 5 Years and 500 CHD Events,FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14,Study Design,5-year double blind, placebo controlled study against a background of usual

14、 care, including the option to add other lipid-modifying therapies,Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months,P = 0.16,Primary End Point,Primary End Point Adjusted for New Lipid Lowering Therapy,P = 0.01,Primary End Point : CHD Events ( Non fatal MI + CHD Death),2020/10/9,33,可編輯,Total CVD events,HR

15、 = 0.89 95% CI = (0.80 0.99) p=0.035 NNT 70,貝特類(lèi)調(diào)脂藥小結(jié),貝特類(lèi)藥能明顯地降低TG、升高HDL-C濃度，也能降低TC或LDL-C 對(duì)以TG升高及以TG升高為主的混合型血脂異常的患者可選貝特類(lèi)藥 長(zhǎng)期服用貝特類(lèi)藥能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，降低冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。 貝特類(lèi)藥物降低冠心病死亡率和總死亡率仍需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。,依折麥布: 獨(dú)特的作用機(jī)理,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1） 導(dǎo)致: 減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除 依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54% 不影

16、響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素標(biāo)記的依折麥布 局限在小腸刷狀緣,膽固醇,腸內(nèi)腔,刷狀緣,腸上皮細(xì)胞,膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理,雙重抑制針對(duì)膽固醇的兩個(gè)來(lái)源 強(qiáng)效降低LDL-C,血漿膽固醇水平 取決于 合成和吸收兩方面,依折麥布（益適純）三期臨床研究單藥治療的結(jié)果: 療效,*Median percent change; *p0.01 vs. placebo Adapted from Data from Registration File, MSP; Knopp RH et al J Clin Pract 2003;

17、57(5):363368.,LDL-C,12周時(shí)從基線(xiàn)的平均改變,20,15,10,5,0,5,18*,+1,TG*,8*,0,HDL-C,2,+1*,依折麥布（益適純）與他汀類(lèi)聯(lián)合使用 雙重抑制 強(qiáng)效調(diào)脂,益適純與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥與高劑量他汀比較,益適純10 mg 一天一次聯(lián)合低劑量他汀治療降低血漿LDL-C的療效與高劑量他汀相當(dāng)或更佳,從基線(xiàn)開(kāi)始的平均LDL-C 改變 %,40,20,0,60,Atorv 80 mg (n=62),54,Ezetimibe 10 mg + atorv 10 mg (n=65),53,Sim 80 mg (n=66),45,Ezetimibe 10 mg +

18、simv 10 mg (n=67),46,Lov 40 mg (n=73),30,Ezetimibe 10 mg + lov 10 mg (n=64),34,Prav 40 mg (n=69),31,Ezetimibe 10 mg + pravn 10 mg (n=71),34,普羅布考?xì)v史回顧,最初作為食品的添加劑，有防腐作用。 1977年作為降脂藥首先在美國(guó)上市。 1981-1986年發(fā)表了兩個(gè)大規(guī)模、跨地區(qū)、多中心的臨床研究研究證明有 抗AS作用。 我國(guó)1996年正式生產(chǎn)使用。 1997年Tardif等在新英格蘭雜志上發(fā)表了著名的MVP試驗(yàn)。證明其能預(yù)防PTCA后再狹窄,普羅布考的主要藥

19、理作用,降低血脂 抗氧化作用 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 防治PTCA后再狹窄,丙丁酚的抗氧化作用是維生素E的56倍 ，是尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。,Barnhart RL, et al. J Lipid Res 1989 Nov;30(11):1703-10Baumstark MW, et al. Clin Biochem 1992 Oct;25(5):395-7南京鐵道醫(yī)學(xué)院心血管研究室；南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1996；15(2): 70-73,【丙丁酚：可用于臨床的最強(qiáng)抗氧化劑】,TC,15%,LDL-C,20%,【丙丁酚的降脂作用】,丙丁酚加速肝外組織膽固醇的清

20、除,HDL顆粒變小 HDL顆粒數(shù)量增多 HDL與SR-B1的親和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。 HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)效率提高 Ishigami M et al.Eur J Clin Invest,1997;27(4):285Ou J et al.Biochimica et Biophysica Acta,1998;1393:153-160Ahmed Adlouni et al.Atherosclerosis,2000;152:433-440Rinninger F etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19:1325-1332,試驗(yàn)背景資料,M

21、VP試驗(yàn)1997年首次發(fā)表第一階段研究成果，并在1996年69屆AHA學(xué)術(shù)年會(huì)做專(zhuān)題報(bào)告，引起轟動(dòng)。 首篇MVP試驗(yàn)論文發(fā)表后，MVP小組又在1998年，1999年，2001年，2002年相繼發(fā)表了4篇后續(xù)研究成果論文。,“這一新研究非常令人鼓舞，因?yàn)樗钦f(shuō)明藥物在降低再狹窄方面有顯著作用的第一項(xiàng)真正設(shè)計(jì)很好的臨床試驗(yàn)”。 “這一驚人的研究成果除了本身實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，更引起了有關(guān)PTCA再狹窄機(jī)制研究的挑戰(zhàn)性問(wèn)題”。 Peter Libby，Brigham and Womens Hospital,Libby P,et al. N Engl J Med 1997 Aug 7;337(6):418-

22、9,作用特點(diǎn)（一）,對(duì)純合子型家族性高膽固醇血癥有最佳療效，可用于兒童。 消除跟腱黃瘤作用居調(diào)脂藥首位 抗氧化作用居調(diào)脂藥和抗氧化藥首位,作用特點(diǎn)（二）,對(duì)HDL作用獨(dú)特，促進(jìn)RCT。 抗AS和預(yù)防PTCA后再狹窄作用強(qiáng)大。 在抗衰老作用和治療免疫性疾病方面有獨(dú)特作用。 價(jià)格便宜，副作用少。,膽酸螯合劑,中文英文 劑量范圍 消膽胺 Cholestyramine416 g 降膽胺 Colestipol520 g,膽酸鰲合物對(duì)脂質(zhì)代謝的影響,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰輔酶A,膽固醇,膽酸,膽固醇,膽酸,正常,膽酸樹(shù)脂,血漿,肝細(xì)胞,腸,乙酰輔酶A,膽酸螯合劑,主要作用 降低LDL

23、-C15-30% 升高HDL-C3-5% 可能升高TG 副作用 胃腸道不適/便秘 影響其他藥物的吸收 禁忌證 III高脂血癥 TG升高（尤其是TG400mg/dL),膽酸螯合劑,已證實(shí)的治療益處 減少主要冠脈事件 減少冠心病死亡率,【天然降血脂藥物】,主要成分姜黃素,化學(xué)名：阿魏酰甲烷 英文名：Turmeric 分子式：C21H20O6,【脂可平】,姜黃素化合物的結(jié)構(gòu)式,【脂可平】,OCH3,OCH3,降血脂 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成 遏制AS斑塊中ICAM-1表達(dá)（內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子） 抗脂質(zhì)過(guò)氧化、及抗炎作用 抗血拴、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,藥 理 作 用,【脂可平】,降 脂 效 果,每天300毫克的脂可平可以使： TC 下降18%、 LDL-C 下降25%、 HDL-C 升高9%、 TG 下降36%、 還可以升高