07第七章 芳香胺類藥物的分析1.ppt

1、第七章 芳香胺類藥物的分析 Analytical of Aromatic amines, Page 2,芳香胺 (Aromatic amines),芳胺類 芳烴胺類,（1）,（2）,例：benzocaine, procaine hydrochloride,例：paracetamol, lidocaine hydrochloride,例：adrenaline, dopamine hydrochloride,（1）,（2）,例：oxprenolol, carteolol hydrochloride, Page 3,第一節(jié) 芳胺類藥物的分析,結 構 (Structure),1. 芳伯氨基：重氮化偶合

2、反應；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等,2. 水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因BABA，其余藥物PABA,3. 弱堿性：叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應，非水溶劑滴定,4. 溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點固體難溶于水，易溶于有機溶劑；鹽酸鹽白色結晶粉末，具一點的熔點，易溶于水和乙醇，難溶于有機溶劑。,化學性質 (Feature),苯佐卡因(benzocaine), 鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride), 鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).,1. 對氨基苯甲酸酯類, Page 4,2. 酰胺類,paracetamol acedap

3、sone,lidocaine hydrochloride,1. 水解 2. 醋酸 乙醇/硫酸 醋酸乙酯,3. 對乙酰氨基酚三氯化鐵,4. 弱堿性：叔胺氮原子生物沉淀劑沉淀,5. 酰胺氮原子與金屬離子絡合顯色,bupivacaine hydrochloride,結 構 (Structure),化學性質 (Feature),對乙酰氨基酚(paracetamol), 醋氨苯砜(acedapsone), 鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride), 鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride).,(共性),(特性), Page 5,芳伯氨基：苯佐卡因、鹽酸普魯

4、卡因、鹽酸普魯卡因胺 NaNO2/HCl 堿性-萘酚 有色偶氮染料（橙黃到猩紅色）,潛在芳伯氨基：對乙酰氨基酚、醋氯苯砜 鹽酸或硫酸加熱水解 NaNO2/HCl 堿性-萘酚 有色偶氮染料（紅色）,區(qū)別鹽酸丁卡因：,（乳白色）,（一）重氮化偶合反應,鑒別試驗 (Identification), Page 6,（二）與三氯化鐵反應,（藍紫色）,（三）與金屬離子反應 與銅和鈷離子反應 （具有芳酰胺結構的，如鹽酸利多卡因） 硫酸銅/碳酸鈉試液藍紫色配合物 氯化鈷/酸性溶液亮綠色細小鈷鹽沉淀,顯黃色（溶于氯仿）,2. 羥肟酸鐵鹽反應（具有芳酰胺結構的，如鹽酸普魯卡因胺） 濃過氧化氫/加熱至沸 羥肟酸 三

5、氯化鐵 羥肟酸鐵（紫紅色）,3. 與汞離子反應 芳酰胺類，如鹽酸利多卡因 硝酸汞/硝酸，煮沸 對氨基苯甲酸酯類，如苯佐卡因 硝酸汞/硝酸，煮沸,黃色,紅色或橙黃色,鑒別試驗 (Identification), Page 7,（四）水解產(chǎn)物反應 1. 鹽酸普魯卡因10氫氧化鈉溶液白色（加熱變?yōu)橛蜖钗铮?繼續(xù)加熱 蒸氣（二乙氨基乙醇）（能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色） 加熱至油狀物消失 放冷、加鹽酸 白色（能溶于過量的鹽酸） 2. 苯佐卡因氫氧化鈉試液 煮沸 乙醇 加入碘試液/加熱 黃色（碘仿臭氣） （五）制備衍生物測熔點 1. 鹽酸利多卡因 三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）

6、 鹽酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因（mp. 194） 2. 鹽酸丁卡因 25硫氰酸銨溶液/5醋酸溶液 丁卡因硫氰酸鹽（ mp. 131 ）,鑒別試驗 (Identification), Page 8,（六）紫外特征吸收光譜,鑒別試驗 (Identification), Page 9,（七）紅外吸收光譜,鹽酸普魯卡因 鹽酸普魯卡因胺,波數(shù)cm-1 波數(shù)cm-1,鑒別試驗 (Identification),酯羰基C=O 1692 酯基C-O 1271, 1170, 1115 二乙胺鹽N-H 2585 2645（略向高波數(shù)） 1550（ N-H 酰胺帶） 1280（ N-H酰胺帶 ）, Page 1

7、0,（一）對乙酰氨基酚中的特殊雜質,工藝：,對乙酰氨基酚,的有色氧化產(chǎn)物,乙醇溶液的澄清度與顏色：中間體對氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色或棕色。（比濁，比色）,有關物質：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對氨基酚、對氯乙酰苯胺、O-乙?；鶎σ阴０被?、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等） 藥典規(guī)定：以對氯乙酰苯胺為對照品，TLC限度檢查。,對氨基酚的檢查,特殊雜質檢查 (Detection of specific impurities), Page 11,對氨基酚 乙?；煌耆蛸A藏不當引起水解毒性較大并有色澤,檢查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化

8、鈉試液1ml，搖勻，放置30min；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50g用同一方法制成的對照液比較，不得更深（0.005%）。 注：對氨基酚對照溶液不穩(wěn)定，應臨用前新鮮配制。,特殊雜質檢查 (Detection of specific impurities), Page 12,（二）鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查,限度：水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，不得超過1.2%。 檢查方法：TLC法，對氨基苯甲酸對照品對照，對二甲氨基苯甲醛溶液顯色。,黃色,特殊雜質檢查 (Detection of specific impurities), Page 13,容量分析方法,色譜法,分光光度法

9、,亞硝酸鈉滴定法,非水溶液滴定法,含量測定 (Assay),spectrometry,sodium nitrite method,non-aqueous titrimetry,volumetric analysis,chrometography, Page 14,亞硝酸鈉滴定法sodium nitrite method,原理：,條件： 1、加入適量溴化鉀加快反應 2、加入過量鹽酸1:2.56 3、室溫10 30 4、滴定管尖端插入液面下滴定,終點指示方法： 1、永停法 2、外指示劑法（碘化鉀淀粉）, Page 15,非水溶液滴定法 non-aqueous titrimetry,鹽酸丁卡因 鹽酸

10、利多卡因,側鏈烴胺的叔胺氮,側鏈哌啶環(huán)的叔胺氮,弱堿性,高氯酸非水滴定,注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氫鹵酸的干擾,鹽酸丁卡因加醋酐以突出終點； 例：鹽酸利多卡因的非水滴定反應過程：,指示劑：結晶紫,指示劑：萘酚苯甲醇,鹽酸布比卡因, Page 16,分光光度法 ( spectrometry ),對乙酰氨基酚在257nm波長處有最大吸收，中國藥典2005版采用百分吸收系數(shù)（ ）法，測定對乙酰氨基酚的含量。,【含量測定】 取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，至100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加

11、水至刻度，搖勻，照紫外可見分光廣度法（藥典Chp2005版附錄A），在257nm的波長處測定吸光度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)（ ）為715計算，即得。,例：對乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑, Page 17,比色法,芳伯氨基的重氮化偶合反應生成有色偶氮染料 專屬性差 鹽酸普魯卡因與1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液反應生成棕紅色化合物 適用于鹽酸普魯卡因及其制劑的常規(guī)分析,快速熒光測定,鹽酸普魯卡因胺結構中的芳伯氨基與熒胺反應，生成熒光物， 可在400nm、485nm波長處測定熒光強度 較重氮化法靈敏、簡便，適用于普魯卡因胺制劑的測定。, Page 18,以苯甲酸為內(nèi)標，可以

12、同時測定鹽酸普魯卡因注射液中的普魯卡因及其降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸（PABA），不需分離提取，準確簡便。 色譜條件（色譜柱、流動相、檢測器） 測定方法（供試品溶液、對照品溶液的制備，進樣量，計算方法）,高效液相色譜法 ( HPLC ), Page 19,體內(nèi)藥物分析,應用示例：對乙酰氨基酚急性中毒的血藥濃度測定,色譜條件：Nova-PackC18柱（4m, 150mm3.9mm），Nova-PackC18預柱 柱溫：25，流動相為甲醇水（50:50）流速：0.8ml/min 二極管陣列檢測器，檢測波長254nm 血漿樣品制備：取靜脈血34ml，置含肝素抗凝劑的離心管中，離心分離5min (3000rpm)，上清液為待測血漿。吸取上述血漿1ml，加飽和硫酸鋅溶液1m