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1、第七章 芳香胺類藥物的分析 Analytical of Aromatic amines, Page 2,芳香胺 (Aromatic amines),芳胺類 芳烴胺類,(1),(2),例:benzocaine, procaine hydrochloride,例:paracetamol, lidocaine hydrochloride,例:adrenaline, dopamine hydrochloride,(1),(2),例:oxprenolol, carteolol hydrochloride, Page 3,第一節(jié) 芳胺類藥物的分析,結(jié) 構(gòu) (Structure),1. 芳伯氨基:重氮化偶合

2、反應(yīng);與芳醛縮合成Schiff堿;易氧化變色等,2. 水解:受光線、熱、堿的影響;鹽酸丁卡因BABA,其余藥物PABA,3. 弱堿性:叔胺氮原子,生物堿沉淀劑反應(yīng),非水溶劑滴定,4. 溶解性:游離堿,油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水,易溶于有機(jī)溶劑;鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末,具一點(diǎn)的熔點(diǎn),易溶于水和乙醇,難溶于有機(jī)溶劑。,化學(xué)性質(zhì) (Feature),苯佐卡因(benzocaine), 鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride), 鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).,1. 對(duì)氨基苯甲酸酯類, Page 4,2. 酰胺類,paracetamol acedap

3、sone,lidocaine hydrochloride,1. 水解 2. 醋酸 乙醇/硫酸 醋酸乙酯,3. 對(duì)乙酰氨基酚三氯化鐵,4. 弱堿性:叔胺氮原子生物沉淀劑沉淀,5. 酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色,bupivacaine hydrochloride,結(jié) 構(gòu) (Structure),化學(xué)性質(zhì) (Feature),對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol), 醋氨苯砜(acedapsone), 鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride), 鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride).,(共性),(特性), Page 5,芳伯氨基:苯佐卡因、鹽酸普魯

4、卡因、鹽酸普魯卡因胺 NaNO2/HCl 堿性-萘酚 有色偶氮染料(橙黃到猩紅色),潛在芳伯氨基:對(duì)乙酰氨基酚、醋氯苯砜 鹽酸或硫酸加熱水解 NaNO2/HCl 堿性-萘酚 有色偶氮染料(紅色),區(qū)別鹽酸丁卡因:,(乳白色),(一)重氮化偶合反應(yīng),鑒別試驗(yàn) (Identification), Page 6,(二)與三氯化鐵反應(yīng),(藍(lán)紫色),(三)與金屬離子反應(yīng) 與銅和鈷離子反應(yīng) (具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的,如鹽酸利多卡因) 硫酸銅/碳酸鈉試液藍(lán)紫色配合物 氯化鈷/酸性溶液亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀,顯黃色(溶于氯仿),2. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)(具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的,如鹽酸普魯卡因胺) 濃過氧化氫/加熱至沸 羥肟酸 三

5、氯化鐵 羥肟酸鐵(紫紅色),3. 與汞離子反應(yīng) 芳酰胺類,如鹽酸利多卡因 硝酸汞/硝酸,煮沸 對(duì)氨基苯甲酸酯類,如苯佐卡因 硝酸汞/硝酸,煮沸,黃色,紅色或橙黃色,鑒別試驗(yàn) (Identification), Page 7,(四)水解產(chǎn)物反應(yīng) 1. 鹽酸普魯卡因10氫氧化鈉溶液白色(加熱變?yōu)橛蜖钗铮?繼續(xù)加熱 蒸氣(二乙氨基乙醇)(能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色) 加熱至油狀物消失 放冷、加鹽酸 白色(能溶于過量的鹽酸) 2. 苯佐卡因氫氧化鈉試液 煮沸 乙醇 加入碘試液/加熱 黃色(碘仿臭氣) (五)制備衍生物測(cè)熔點(diǎn) 1. 鹽酸利多卡因 三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因(mp. 228232)

6、 鹽酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因(mp. 194) 2. 鹽酸丁卡因 25硫氰酸銨溶液/5醋酸溶液 丁卡因硫氰酸鹽( mp. 131 ),鑒別試驗(yàn) (Identification), Page 8,(六)紫外特征吸收光譜,鑒別試驗(yàn) (Identification), Page 9,(七)紅外吸收光譜,鹽酸普魯卡因 鹽酸普魯卡因胺,波數(shù)cm-1 波數(shù)cm-1,鑒別試驗(yàn) (Identification),酯羰基C=O 1692 酯基C-O 1271, 1170, 1115 二乙胺鹽N-H 2585 2645(略向高波數(shù)) 1550( N-H 酰胺帶) 1280( N-H酰胺帶 ), Page 1

7、0,(一)對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì),工藝:,對(duì)乙酰氨基酚,的有色氧化產(chǎn)物,乙醇溶液的澄清度與顏色:中間體對(duì)氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色或棕色。(比濁,比色),有關(guān)物質(zhì):中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物(例:對(duì)氨基酚、對(duì)氯乙酰苯胺、O-乙?;鶎?duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等) 藥典規(guī)定:以對(duì)氯乙酰苯胺為對(duì)照品,TLC限度檢查。,對(duì)氨基酚的檢查,特殊雜質(zhì)檢查 (Detection of specific impurities), Page 11,對(duì)氨基酚 乙?;煌耆蛸A藏不當(dāng)引起水解毒性較大并有色澤,檢查方法: 取本品1.0g,加甲醇溶液(12)20ml溶解后,加堿性亞硝基鐵氰化

8、鈉試液1ml,搖勻,放置30min;如顯色,與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品1.0g加對(duì)氨基酚50g用同一方法制成的對(duì)照液比較,不得更深(0.005%)。 注:對(duì)氨基酚對(duì)照溶液不穩(wěn)定,應(yīng)臨用前新鮮配制。,特殊雜質(zhì)檢查 (Detection of specific impurities), Page 12,(二)鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查,限度:水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸,不得超過1.2%。 檢查方法:TLC法,對(duì)氨基苯甲酸對(duì)照品對(duì)照,對(duì)二甲氨基苯甲醛溶液顯色。,黃色,特殊雜質(zhì)檢查 (Detection of specific impurities), Page 13,容量分析方法,色譜法,分光光度法

9、,亞硝酸鈉滴定法,非水溶液滴定法,含量測(cè)定 (Assay),spectrometry,sodium nitrite method,non-aqueous titrimetry,volumetric analysis,chrometography, Page 14,亞硝酸鈉滴定法sodium nitrite method,原理:,條件: 1、加入適量溴化鉀加快反應(yīng) 2、加入過量鹽酸1:2.56 3、室溫10 30 4、滴定管尖端插入液面下滴定,終點(diǎn)指示方法: 1、永停法 2、外指示劑法(碘化鉀淀粉), Page 15,非水溶液滴定法 non-aqueous titrimetry,鹽酸丁卡因 鹽酸

10、利多卡因,側(cè)鏈烴胺的叔胺氮,側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮,弱堿性,高氯酸非水滴定,注:滴定前滴加醋酸汞溶液,以除去氫鹵酸的干擾,鹽酸丁卡因加醋酐以突出終點(diǎn); 例:鹽酸利多卡因的非水滴定反應(yīng)過程:,指示劑:結(jié)晶紫,指示劑:萘酚苯甲醇,鹽酸布比卡因, Page 16,分光光度法 ( spectrometry ),對(duì)乙酰氨基酚在257nm波長(zhǎng)處有最大吸收,中國(guó)藥典2005版采用百分吸收系數(shù)( )法,測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的含量。,【含量測(cè)定】 取本品約40mg,精密稱定,置250ml量瓶中,加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后,加水至刻度,搖勻,精密量取5ml,至100ml量瓶中,加0.4%氫氧化鈉溶液10ml,加

11、水至刻度,搖勻,照紫外可見分光廣度法(藥典Chp2005版附錄A),在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,按C8H9NO2的吸收系數(shù)( )為715計(jì)算,即得。,例:對(duì)乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑, Page 17,比色法,芳伯氨基的重氮化偶合反應(yīng)生成有色偶氮染料 專屬性差 鹽酸普魯卡因與1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液反應(yīng)生成棕紅色化合物 適用于鹽酸普魯卡因及其制劑的常規(guī)分析,快速熒光測(cè)定,鹽酸普魯卡因胺結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基與熒胺反應(yīng),生成熒光物, 可在400nm、485nm波長(zhǎng)處測(cè)定熒光強(qiáng)度 較重氮化法靈敏、簡(jiǎn)便,適用于普魯卡因胺制劑的測(cè)定。, Page 18,以苯甲酸為內(nèi)標(biāo),可以

12、同時(shí)測(cè)定鹽酸普魯卡因注射液中的普魯卡因及其降解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸(PABA),不需分離提取,準(zhǔn)確簡(jiǎn)便。 色譜條件(色譜柱、流動(dòng)相、檢測(cè)器) 測(cè)定方法(供試品溶液、對(duì)照品溶液的制備,進(jìn)樣量,計(jì)算方法),高效液相色譜法 ( HPLC ), Page 19,體內(nèi)藥物分析,應(yīng)用示例:對(duì)乙酰氨基酚急性中毒的血藥濃度測(cè)定,色譜條件:Nova-PackC18柱(4m, 150mm3.9mm),Nova-PackC18預(yù)柱 柱溫:25,流動(dòng)相為甲醇水(50:50)流速:0.8ml/min 二極管陣列檢測(cè)器,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm 血漿樣品制備:取靜脈血34ml,置含肝素抗凝劑的離心管中,離心分離5min (3000rpm),上清液為待測(cè)血漿。吸取上述血漿1ml,加飽和硫酸鋅溶液1m

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